KV D9000 da KalVista - medicamento para terapia oral de AEH

Atualização disponível na fase 2 do teste da terapia oral com HAE KVD900 da KalVista

Texto original
https://angioedemanews.com/2020/01/13/update-phase-2-trial-oral-hae-therapy-kvd900/

13 DE JANEIRO DE 2020

POR PATRICIA INACIO, PHD

Tradução automática.

Os resultados do ensaio clínico de Fase 2 testando KalVista Pharmaceuticals  'investigação de terapia oral  KVD900 como um tratamento, a pedido, para crises de  angioedema hereditário  (AEH), será anunciado pela Agosto.

A empresa também anunciou que selecionou o KVD824 como terapia preventiva oral para AEH. Um estudo de fase 2 desse medicamento está agendado para o segundo semestre deste ano.

"Com base no progresso do estudo clínico KVD900 Fase 2 em andamento, esperamos anunciar dados desse estudo no segundo trimestre deste ano", disse Andrew Crockett, CEO da KalVista, em um comunicado à imprensa . "Também temos o prazer de anunciar a seleção do KVD824 para desenvolvimento como tratamento profilático oral para HAE".

OAEH geralmente é causado pela falta de proteína inibidora de C1 funcional (C1-INH), resultando na produção contínua de uma enzima chamada calicreína e uma conseqüente elevação nos níveis do mediador inflamatório bradicinina .

A bradicinina regula a pressão sanguínea e a inflamação dilatando os vasos sanguíneos. É por isso que muito dessa proteína torna os vasos mais permeáveis, levando ao inchaço dos tecidos (edema).

O KVD900 é um pequeno inibidor de molécula de calicreína plasmática que evita esses eventos moleculares, reduzindo as chances de um ataque de AEH. Em contraste com as terapias aprovadas, trata da maior necessidade não atendida no AEH - a necessidade de terapia oral.

Uma pesquisa realizada pela KalVista mostrou que 93% dos pacientes relataram disposição de mudar para a terapia oral - mesmo que seja necessária uma dose duas vezes ao dia - desde que o tratamento oral seja tão eficaz quanto as terapias injetáveis ​​disponíveis.

O KVD900 concluiu seu primeiro estudo de Fase 1 , projetado para avaliar a segurança e tolerabilidade da terapia, bem como seu metabolismo, estabilidade e degradação no corpo (farmacocinética), em um grupo de 68 voluntários saudáveis.

O tratamento foi bem tolerado no geral, mesmo em pessoas que receberam a dose mais alta de tratamento, e inibiu com sucesso a atividade da calicreína plasmática dentro de 10 minutos após a ingestão. Na dose mais alta, 95% da atividade plasmática da calicreína foi bloqueada após 20 minutos e os efeitos duraram até 10 horas após a dose inicial.

O estudo de fase 2 em andamento ( NCT04208412 ) agora está testando o KVD900 como um tratamento sob demanda para aproximadamente 50 pacientes com AEH - incluindo aqueles com AEH tipo 1 e tipo 2 - que estão sofrendo ataques de inchaço. O recrutamento está em andamento em sites nos EUA e na Europa.

Os pacientes receberão o tratamento primeiro em ambiente hospitalar, onde serão monitorados quanto à segurança e metabolismo dos medicamentos. Os pacientes passarão para um ambulatório, onde receberão KVD900 ou um placebo dentro de uma hora após o início de um ataque.

Os sintomas serão monitorados por pelo menos 24 horas após a administração do tratamento. Os pacientes poderão usar seu tratamento normal sob demanda se os ataques piorarem.

O KVD824 é outro inibidor oral da proteína calicreína, sendo desenvolvido para evitar ataques de inchaço em pacientes com AEH. Dados preliminares de um estudo de Fase 1 que testou doses crescentes e doses repetidas de KVD824 mostraram que ele era bem tolerado, sem sinais de toxicidade.

O KVD824 também mostrou efeitos promissores em modelos animais de AEH e edema macular diabético (DME), uma forma de angioedema na mácula, uma região no olho responsável pela visão central.

"Com base no trabalho de formulação pré-clínica realizado, vemos evidências de que o KVD824 pode alcançar as propriedades que acreditamos necessárias para alta eficácia como tratamento duas vezes ao dia para prevenção de ataques de AEH", disse Crockett.

A KalVista planeja lançar um teste de Fase 2 testando o KVD824 para a prevenção de ataques de AEH ainda este ano.

“Depois de concluir trabalhos clínicos adicionais para otimizar o perfil de exposição, planejamos iniciar um estudo clínico de Fase 2 no segundo semestre deste ano. O KVD824 pode ser um excelente companheiro para o perfil do KVD900 como uma terapia sob demanda para atender juntos todas as necessidades dos pacientes com AEH ”, disse ele.

Urticária: tipos e mitos

Urticária: conheça os tipos da doença e os mitos em torno dela

11/01/2020	Da Redação

Um dos desafios de pacientes com urticária é chegar ao diagnóstico correto.

É uma jornada muitas vezes longa até descobrir a doença, que afeta o bem-estar e impacta negativamente a qualidade de vida dessas pessoas.

Existem dois tipos de urticárias, a aguda e a crônica. A aguda que é mais frequente, dura no máximo seis semanas e ocorre, principalmente, nas crianças e adultos jovens. Cerca de 80% das urticárias agudas em crianças aparecem após uma ação inflamatória, causadas por infecções parasitárias (ingestão de peixe cru, por exemplo), infecções por bactérias atípicas, hepatite A e B, HIV, entre outras.

A urticária aguda nem sempre requer uma investigação diagnóstica, apenas quando houver a suspeita de alergia alimentar ou a existência de outros fatores desencadeantes de alergias como uso de anti-inflamatório, por exemplo.

No caso da urticária crônica, ela acontece devido a uma alteração do organismo do paciente. Tem duração prolongada, gera muito desconforto, ansiedade e pode até levar à depressão. Ela é dividida em dois subtipos:

- Urticária crônica espontânea: a mais frequente. As lesões surgem sem que se encontre qualquer fator externo responsável.

- Urticária crônica induzida: as lesões são desencadeadas por fatores externos específicos (exemplo frio, calor), identificados pela história clínica e testes de provocação.

“É preciso combater alguns mitos que envolvem a urticária. A doença não é contagiosa em nenhuma de suas apresentações. A urticária crônica não é causada por alimentos e nem poeira. Urticária generalizada não é sinônimo de anafilaxia. Angioedema na face não necessariamente evolui para edema de glote. Nem toda urticária necessita de corticoide e, por fim, urticária nem sempre é uma alergia”, explica o Dr. Régis Campos, Coordenador do Departamento Científico de Urticária e Angioedema da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI).

Fonte: Gengibre Comunicação

https://www.odebate.com.br/saude-beleza/urticaria-conheca-os-tipos-da-doenca-e-os-mitos-em-torno-dela.html

Estudo apoia testes genéticos para diagnosticar AEH de causa desconhecida

Estudo apoia testes genéticos para diagnosticar AEH de causa desconhecida

5 DE SETEMBRO DE 2019 

POR JOSE MARQUES LOPES, PHD

EM NOTÍCIAS .

O uso de testes genéticos permitiu a detecção de angioedema hereditário (AEH) em uma mulher previamente diagnosticada, que apresentava uma variante de gene ligada ao AEH de causa genética desconhecida.

Os resultados apoiam a realização de testes genéticos para diagnosticar angioedema inexplicável, com o objetivo final de acelerar o tratamento e melhorar os resultados.

O estudo, "A primeira análise do genótipo de uma coorte populacional geralmente saudável apoia testes genéticos para o diagnóstico de angioedema hereditário de causa desconhecida ", publicado na revista Allergy, Asthma & Clinical Immunology .

O AEH é um distúrbio genético raro caracterizado por episódios súbitos e recorrentes de inchaço nas camadas mais profundas da pele, nas vias aéreas superiores e no trato gastrointestinal.

A doença é dividida em três tipos: tipo 1 e 2, causados  por mutações genéticas no  gene SERPING1 e tipo 3, devido a uma mutação no gene F12 . No AEH tipo 1, as mutações genéticas levam a níveis mais baixos de inibidor de C1 (C1-INH), enquanto no tipo 2, causam um C1-INH disfuncional cujos níveis permanecem normais. O AEH tipo 3 é muito raro e está ligado ao  gene F12 , que codifica uma proteína de coagulação do sangue chamada fator de coagulação XII.

Os pesquisadores observam, no entanto, que existem outras formas de AEH, caracterizadas por C1-INH e F12 normais, cujas causas genéticas ainda são desconhecidas. Estes são descritos como AEH-U.

Dada a gravidade da doença e a probabilidade de subdiagnóstico e diagnóstico incorreto, os pesquisadores precisam identificar maneiras de diagnosticar a condição o mais cedo possível.

Dois novos genes - PLG e ANGPT1 - foram recentemente propostos como a causa raiz do AEH-U. Isso levou os pesquisadores do Inova Health System a investigar se o sequenciamento genético deve ser considerado para o diagnóstico desses pacientes.

A equipe testou amostras de sangue de 2.820 adultos sem nenhum distúrbio genético para determinar se carregavam uma das duas variantes propostas - uma no gene PLG , conhecido como K330E, e a outra no gene ANGPT1 , chamada A119S.

Os resultados revelaram a variante K330E em uma mulher de 31 anos de ascendência européia. Nenhuma outra variante nos genes causadores de AEH foi encontrada.

A revisão subsequente do histórico médico da mulher revelou que ela começou a sentir inchaço nos lábios e na língua aos 21 anos. Seus episódios ocorriam quase uma vez por ano e não apresentavam pápulas - pequenas e inchadas películas que frequentemente causam coceira. Esses episódios geralmente começavam pela manhã e pioravam ao longo do dia.

Embora o inchaço da língua não tivesse causado desconforto respiratório, a paciente procurou tratamento. Ela recebeu o medicamento para alergia Benadryl (difenidramina, da Johnson & Johnson ), esteróides e um EpiPen (epinefrina, da Mylan ), destinado a reações alérgicas graves.

No entanto, os episódios da mulher não responderam ao tratamento. Acreditando que foram causados ​​por uma reação alérgica, o paciente visitou um alergista para determinar a causa, mas sem sucesso. Ela não teve maior frequência de sintomas durante as três gestações. O irmão e os pais não relataram episódios de angioedema. No entanto, os dados genômicos não estavam disponíveis para esses membros da família.

Os cientistas observaram que, embora não houvesse suspeita de AEH, os sintomas do paciente - inchaço na face sem dor abdominal - estavam alinhados com os relatados anteriormente em pessoas diagnosticadas com ou com histórico familiar de AEH que carregavam a variante K330E.

"Os resultados apóiam o papel do PLG K330E na patogênese do AEH e sugerem que o teste genético seja considerado uma abordagem para diagnosticar pacientes com angioedema inexplicável", disseram os pesquisadores.

Eles acrescentaram que o teste genético "facilitará a seleção do tratamento apropriado, a interrupção das terapias ineficazes para essa condição e o diagnóstico oportuno dos membros da família afetados".

https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-019-0346-1

Diretrizes compiladas para o diagnóstico de AEH em salas de emergência

Diretrizes compiladas para o diagnóstico de AEH em salas de emergência

25 de julho de 2019 07:51 | Marisa Wexler

Em um novo estudo, os pesquisadores fornecem recomendações para quando considerar um diagnóstico de angioedema hereditário (AEH) para pacientes que chegam à sala de emergência com inchaço.

O estudo, " Desenvolvimento da ferramenta de triagem rápida de angioedema hereditário (AEH-RT) ", foi publicado no The Journal of Allergy e Clinical Immunology: In Practice .

Pessoas com AEH muitas vezes experimentam um atraso no diagnóstico porque a condição parece uma reação alérgica. Isso pode levar a visitas de emergência e tratamentos inadequados. Além dos efeitos óbvios na qualidade de vida do paciente, isso constitui um fardo econômico desnecessário que, nos Estados Unidos, pode atingir dezenas de milhares de dólares por paciente.

É por isso que o diagnóstico efetivo de AEH é fundamental, particularmente no contexto dos departamentos de emergência. Mas não há diretrizes sobre como diagnosticar e gerenciar adequadamente o AEH na sala de emergência. Assim, os pesquisadores por trás do novo relatório se propuseram a criar essas diretrizes.

Os pesquisadores primeiro conduziram uma revisão da literatura existente sobre o gerenciamento de AEH nos departamentos de emergência. Em seguida, eles consultaram um painel de especialistas em AEH para identificar fatores que poderiam ser usados ​​pelos médicos para decidir se o AEH é um diagnóstico provável para um determinado paciente que chega ao pronto-socorro com angioedema (inchaço rápido) de causa desconhecida.

Eles criaram a Ferramenta de Triagem Rápida de Angioedema Hereditário (AEH-RT), que é essencialmente um fluxograma de quatro etapas.

O primeiro passo é garantir que as vias aéreas do paciente estejam abertas e estáveis; vias aéreas obstruídas devido ao angioedema pode ser fatal, por isso esta deve ser sempre a primeira coisa verificada.

Na etapa dois, os médicos devem verificar se o paciente responde a medicamentos para alergia e devem avaliar se apresentam algum histórico de dor recorrente ou inchaço no abdômen (área da barriga). Se eles tiverem uma história de inchaço, mas não responderem a medicações de alergia, deve-se suspeitar de um diagnóstico de AEH.

Passo três, se se suspeita de AEH, é rapidamente começar o tratamento, quer com o inibidor de C1 derivado do plasma - como Shire 's Cinryze ou CSL Behring ' s Berinert  - ou Takedado inibidor bradicinina Firazyr ( icatibant ).

A quarta e última etapa é encaminhar o paciente para um especialista externo, geralmente um alergologista, para confirmação do diagnóstico.

Os pesquisadores aplicaram esta ferramenta para registros de 107 pessoas que foram para um departamento de emergência com angioedema de alguma forma (66 com AEH, 41 sem). O AEH-RT alcançou sensibilidade e especificidade de 98%; havia apenas um falso-positivo e um falso-negativo, sugerindo que esse fluxograma simples poderia ser usado com precisão em um cenário clínico.

Claro, isso ainda é principalmente teórico. Os pesquisadores escreveram que “o trabalho futuro precisa envolver pacientes reais em tempo real apresentando ao [departamento de emergência] para validar a ferramenta”.

É de notar que mais de metade dos investigadores neste estudo relataram donativos ou honorários pessoais tanto da CSL Behring como da Shire.

Fonte: https://angioedemanews.com/2019/07/25/guidelines-AEH-diagnosis-emergency-room/

Regenxbio desenvolverá terapia genética baseada em anticorpos para o angioedema hereditário

1º DE AGOSTO DE 2019

DE ALICE MELAO

EM NOTÍCIAS .

A Regenxbio está explorando um novo tratamento hereditário do angioedema (AEH) que utiliza vetores virais para fornecer uma terapia gênica baseada em anticorpos, anunciou a empresa.

O tratamento fornecerá a sequência genética para um anticorpo que atinja a calicreína plasmática, uma proteína envolvida em ataques de intumescimento em pacientes com AEH, impedindo que ela exceda os níveis saudáveis.

A terapia usa um vírus adeno-associado seguro (AAV) para levar a informação genética ao núcleo das células-alvo. Em comparação com os AAVs anteriores, acredita-se que os vírus AAV mais recentes (vetores NAV)

transportem os genes de forma mais eficaz e forneçam maior e mais longa expressão gênica. Assim, acredita-se que isso seja um tratamento único que proporciona benefícios significativos e duradouros.

“Estamos entusiasmados em anunciar nosso programa de pesquisa para o tratamento de AEH, uma doença crônica e potencialmente letal, pela qual uma abordagem única de fornecimento de anticorpos mediada pelo AAV pode trazer benefícios significativos para os pacientes”, diz Kenneth T. Mills, presidente e CEO. Regenxbio, disse em um comunicado de imprensa .

A Regenxbio também está usando sua plataformaproprietária NAV Technology para fornecer anticorpos terapêuticos em doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer. Isso faz parte de um contrato de colaboração e marketing com a Neurimmune .

As duas empresas serão conjuntamente responsáveis ​​pela concepção e desenvolvimento de terapias de anticorpos vetorizados. Após uma fase de pesquisa e descoberta, cada empresa terá a opção de continuar o trabalho de desenvolvimento colaborativo.

"Estamos entusiasmados em fazer parceria com a Neurimmune e acreditamos que a combinação dos anticorpos de origem humana da Neurimmune com a experiência AAV da Regenxbio cria uma oportunidade única para desenvolver terapias significativas para doenças neurodegenerativas crônicas", disse Mills. "O uso de vetores NAV para fornecer anticorpos terapêuticos tem um enorme potencial para pacientes que não têm tratamentos ou que atualmente são mal atendidos pelas terapias existentes".

Além de angioedema hereditário e doenças neurodegenerativas, a empresa também está realizando testes pré-clínicos em retinopatia diabética, e tem quatro terapias genéticas já em testes clínicos, incluindo RGX-314para degeneração macular relacionada à idade úmida, RGX-121 para mucopolissacaridose (MPS) tipo II, RGX-111 para MPS tipo 1 e RGX-501 para hipercolesterolemia familiar homozigótica.

"Regenxbio está na vanguarda da pesquisa e desenvolvimento de terapias genéticas de anticorpos mediadas por AAV", disse Olivier Danos, PhD, diretor científico da Regenxbio. “Nossa expansão de pipeline através de nossa pesquisa para o tratamento de HAE e nossa… parceria com a Neurimmune se baseia em resultados promissores com nosso programa clínico RGX-314 , onde estamos usando nossos vetores NAV para fornecer um anticorpo terapêutico para o tratamento da idade úmida degeneração macular relacionada à

https://www.prnewswire.com/news-releases/regenxbio-expands-pipeline-using-nav-vectors-to-deliver-therapeutic-antibodies-for-the-treatment-of-hereditary-angioedema-and-neurodegenerative-diseases-300889939.html

REGENXBIO Programa de Tratamento do Angioedema Hereditário

HAE é uma doença crônica e grave que resulta da deficiência do inibidor de C1 (C1-INH). O AEH é caracterizado por inchaço grave recorrente (angioedema), mais comumente na face, nas vias aéreas, nos intestinos e nos membros. Anticorpos contra a calicreína plasmática, uma proteína-chave deixada sem regulação em pacientes com AEH, demonstraram reduzir o inchaço e a dor associados ao AEH. Estes anticorpos, no entanto, requerem administração frequente para reduzir a ocorrência de eventos de angioedema.

O programa HAE da REGENXBIO está focado no desenvolvimento de um novo tratamento único, utilizando um vetor NAV para fornecer um gene que codifica um anticorpo terapêutico que atinja e se ligue à calicreína plasmática. Após uma administração intravenosa única, o candidato a produto de HAE da REGENXBIO foi concebido para permitir que as células do fígado produzam anticorpos terapêuticos que são secretados no sangue. Em modelos animais pré-clínicos, o REGENXBIO utilizou o NAV Vectors para expressar anticorpos terapêuticos que visam e se ligam à calicreína plasmática. A REGENXBIO espera fornecer uma atualização no início de 2020 sobre os estudos pré-clínicos de HAE, bem como planos para a entrada de ensaios clínicos.

Mutação encontrada no gene PLG pode representar novo tipo de AEH, sugere estudo

10 DE ABRIL DE 2018 

DE JOSE MARQUES LOPES, PHD

Uma mutação recentemente identificada no gene do plasminogênio ( PLG ) está associada a um fenótipo angioedema hereditário característico (AEH) e pode representar um novo subtipo de AEH, relata um estudo alemão.

A pesquisa, " Uma mutação missense no gene do plasminogênio, dentro do domínio plasminogênio kringle 3, no angioedema hereditário com inibidor normal de C1 ", está relatada na revista  Biochemical and Biophysical Research Communications .

O sistema complemento é uma parte do sistema imunológico que desempenha um papel fundamental na inflamação e na defesa contra algumas infecções bacterianas.

Os tipos clássicos de AEH - tipos I e II - são causados ​​por mutações no gene inibidor do complemento C1, que resultam em um inibidor C1 deficiente ou alterado (C1-INH). Esta proteína impede a atividade do componente C1 do complemento e outras enzimas envolvidas na coagulação.

Mas AEH também pode ser encontrado em pacientes com níveis normais de C1-INH e atividade; essas pessoas têm o chamado AEH tipo III. Embora a base molecular do AEH tipo III permaneça desconhecida, a pesquisa mostrou que um subconjunto de pacientes tem mutações no gene do fator de coagulação XII ( F12 ).

Para entender melhor o que causa AEH em pessoas com C1-INH normal, Georg Dewald, um cientista do Instituto de Medicina Molecular e Preventiva na Alemanha, examinou oito pacientes não relacionados sem mutações F12 , correspondendo a oito famílias grandes, para se concentrar especificamente no PLG gene. A proteína PLG é produzida no fígado e liberada no sangue, onde desempenha um papel crucial na quebra de coágulos.

Os resultados revelaram uma mutação missense rara no gene PLG em três pacientes, mas não em nenhuma das 139 pessoas que serviam como controles. Mutações sem sentido são mudanças únicas nos nucleotídeos - os blocos de construção do DNA ou RNA - que resultam em um aminoácido diferente na proteína final.

Especificamente, a mutação PLG encontrada nos três prediz uma substituição da lisina pelo ácido glutâmico, ambos aminoácidos. Dewald observou então que essa mutação estava ligada à presença de uma proteína de plasminogênio com estrutura e função anormais. Ele sugeriu que a mutação poderia alterar a afinidade do plasminogênio para seus parceiros de ligação e, possivelmente, levar a novas interações.

Estas três famílias tinham 18 membros - 13 mulheres e cinco homens - com AEH com C1-INH normal. Angioedema ataques da língua foram observados em 89% deles. Esses ataques diferem de outros tipos de AEH, nos quais os inchaços na língua são raros ou vistos em menos da metade dos pacientes, escreveu Dewald.

Coletivamente, o impacto da mutação na proteína, sua ausência no grupo controle e a ligação com o fenótipo da doença, todos sustentam que essa mutação define um novo tipo de AEH, disse o pesquisador. "Pode-se usar o termo 'AEH tipo C' para a subentidade AEH descrita aqui, para um angioedema hereditário causado por uma mutação do gene do plasminogênio", escreveu Dewald.

“Em conclusão, espera-se que os presentes achados tenham impacto imediato no manejo de pacientes com angioedema recorrente e inibidor normal de C1, não apenas em relação à sua avaliação diagnóstica, mas também em relação a considerações mais específicas sobre o uso de terapêuticas eventualmente disponíveis. opções ”, concluiu seu estudo.

Fonte

https://angioedemanews.com/2018/04/10/new-mutation-seen-in-plasminogen-plg-gene-may-be-new-AEH-type/