Meredith
WalkerBY MEREDITH WALKER
O
angioedema hereditário (AEH) é uma condição genética rara e grave que é causada
por mutações em um dos dois genes que fornecem instruções para a produção de
determinadas proteínas do sangue. No AEH tipo 1 ou 2, a mutação afetam o gene
SERPING1 que fornece instruções para a produção do inibidor da proteína
sanguínea C1. O AEH do tipo 3 é causado por mutações no gene F12 que fornece
instruções para o fator de coagulação 12.
Pesquisadores
têm trabalhado em maneiras de substituir o gene defeituoso que causa a condição
usando uma abordagem de terapia gênica.
Transferência
de genes usando um vírus
Pesquisadores
do Weill Medical College da Cornell University, liderados por Odelya Edith
Pagovich, MD, estão trabalhando no desenvolvimento de uma terapia gênica capaz
de restaurar permanentemente a quantidade de inibidores funcionais C1 no sangue
de pacientes com AEH tipo 1 e 2, prevenindo crises de angioedema.
Essa
abordagem usa um vírus para fornecer uma cópia saudável do gene SERPING1 dentro
das células. Vírus são comumente usados em terapia genética para fornecer
material genético, porque eles são especializados em fazer isso; eles se
multiplicam essencialmente injetando seu material genético nas células e sequestrando
a estrutura da célula para fazer cópias de si mesmos.
Os
cientistas descobriram como alterar os vírus para que eles retenham sua
capacidade de introduzir material genético em uma célula, mas não podem mais se
multiplicar. Esses vírus alterados podem ser carregados com o material genético
desejado e usados como um “vetor” para introduzi-lo nas células.
A
pesquisa de Pagovich ainda está nos estágios iniciais, mas a equipe já realizou
várias etapas no processo. Primeiro, os pesquisadores criaram uma variedade de
camundongos que são geneticamente modificados para ter mutações e sintomas
semelhantes aos de pacientes com AEH. Esses camundongos permitem que eles
testem seus tratamentos para AEH antes de passar para testes clínicos em
humanos.
A
equipe também desenvolveu um vetor de vírus carregado com o gene SERPING1.
Quando este foi injetado nos ratinhos com AEH, foi produzida mais proteína
inibidora de C1 e os animais mostraram sintomas reduzidos.
Os
pesquisadores esperam que essa abordagem possa ser testada em seres humanos.
Concentrando-se
no fígado
Um
grupo de pesquisadores baseados na Nova Zelândia e na Austrália argumentou que
o AEH pode ser considerado um distúrbio metabólico do fígado, porque a proteína
inibidora do C1 é produzida principalmente no fígado. Eles propuseram novas
vias de pesquisa para tratar AEH tipo 1 e 2 que se concentram no fígado.
Primeiro,
uma abordagem de terapia genética semelhante à descrita acima poderia ser
usada. As células hepáticas poderiam ser removidas do paciente e
“administradas” a um gene SERING1 saudável em laboratório, usando um vetor
viral e depois devolvidas ao fígado do paciente.
Alternativamente,
o vírus com o gene SERPING1 saudável pode ser introduzido no corpo do paciente,
mas direcionado para as células do fígado. Esta abordagem, no entanto, tem um
risco maior de desencadear uma resposta imune.
Os
pesquisadores também argumentam que um transplante de fígado pode curar a AEH
porque o fígado doado teria células com genes funcionais SERPING1 e produziria
quantidades suficientes de proteína inibidora de C1 para prevenir crises. Não
houve casos documentados de transplante de fígado sendo realizado para tratar AEH,
mas em um caso um paciente adquiriu angioedema após receber um transplante de
um doador com a doença, sugerindo que a cura de AEH via transplante hepático
poderia funcionar.
O
transplante hepático parcial auxiliar ortotópico, no qual uma porção do fígado
é doada e enxertada no próprio fígado do receptor, também é proposto como um
possível tratamento para AEH. Isso pode ser mais viável porque os fígados têm
uma capacidade notável de se regenerar. Os doadores podem doar uma parte do seu
fígado, que então regredirá. Outra vantagem é que o fígado do paciente com AEH
permanece intacto, caso o enxerto doador seja rejeitado. Espera-se que a porção
doada do fígado possa produzir proteína inibidora de C1 suficiente para
prevenir crises de angioedema.
Todas
as abordagens de tratamento descritas acima estão nos estágios pré-clínicos do
desenvolvimento. Mas, no futuro, a terapia genética e as abordagens focadas no
fígado podem fornecer boas alternativas aos tratamentos atualmente disponíveis
para AEH, que podem ser caros e difíceis de usar.
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Texto original em:
https://angioedemanews.com/gene-therapy-hereditary-angioedema/
