segunda-feira, 11 de dezembro de 2017

HAEi - Campo de Verão em Frankfurt

Jovens  pacientes brasileiros representaram o Brasil e a abranghe nesse eventoA imagem pode conter: 5 pessoas, pessoas sorrindo, pessoas sentadas, mesa e área interna

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Reunião de Pacientes de AEH na Faculdade de Medicina do ABC

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article thumbnailMedicina ABC e FUNCRAF firmam convênio para atendimento de pacientes com deformidades craniofaciais   Desde o início de outubro, médicos residentes da disciplina de Cirurgia Plástica da Faculdade de Medicina...

Com entrada gratuita, evento será no próximo sábado (13 de maio),
em Santo André, no campus da Faculdade de Medicina do ABC

A Faculdade de Medicina do ABC organiza no próximo sábado (13 de maio), às 9h, encontro destinado a pacientes com angioedema hereditário (AEH), que também contará com a participação de familiares, equipes de atendimento, entre outros convidados. O evento no Anfiteatro David Uip, no Centro de Pesquisas CEPES, integra as comemorações mundiais pelo “HAE Day” – dia celebrado em diversos países para a divulgação e conscientização da população a respeito da doença.

Com apoio da Associação Brasileira de Portadores de Angioedema Hereditário (Abranghe), o encontro na FMABC abrirá espaço para discussão de aspectos clínicos do angioedema hereditário, com oportunidade para troca de experiências entre os presentes, visando a maior integração e a melhoria da qualidade de vida.

“As pessoas poderão tirar dúvidas e aprender mais sobre a doença. Estamos convidando tanto os pacientes em tratamento, como aqueles que abandonaram o seguimento clínico e precisam retornar, assim como quem ainda não foi diagnosticado mas tem suspeita da doença”, explica a médica pediatra e imunologista do Ambulatório de Infecções de Repetição da FMABC, Dra. Anete Sevciovic Grumach.

Não é necessária inscrição prévia e os interessados podem se dirigir diretamente ao prédio do Centro de Pesquisas CEPES, no próprio campus universitário da Faculdade de Medicina do ABC (Av. Lauro Gomes, 2.000, Vila Sacadura Cabral - Santo André).

ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO
O angioedema hereditário (AEH) é uma doença genética hereditária que atinge ambos os sexos. Os portadores apresentam episódios recorrentes de inchaços ao longo da vida, com crises que podem ocorrer de forma espontânea ou em decorrência de fatores desencadeantes, como traumas no local, infecção, alterações hormonais ou cirurgias. O inchaço pode acometer tecidos subcutâneos das mãos, dos pés, da face e dos órgãos genitais, bem como nas mucosas do trato gastrintestinal, da laringe e de outros órgãos internos como o intestino, por exemplo.

“O inchaço que atinge a face, os genitais, as mãos e os pés é geralmente doloroso, desfigurante e debilitante para os pacientes. Já os inchaços abdominais causam dor intensa, náusea, vômito e diarreia, muitas vezes envolvendo acúmulo de líquido no interior do abdômen e perda excessiva de fluídos do plasma”, explica Dra. Anete Grumach, que completa: “As crises de edema laríngeo podem levar ao fechamento das vias áreas superiores e podem ser potencialmente fatais, levando à morte por asfixia. Este quadro é conhecido como ‘edema de glote’, com taxa de mortalidade estimada em 40% nos casos não tratados”.

A estimativa de prevalência do angioedema hereditário é de um caso em 50 mil indivíduos, sem diferenças entre gêneros ou grupos étnicos. Visto que se trata de doença rara – corresponde a aproximadamente 2% dos casos clínicos de angioedema – e devido a apresentação clínica variável, geralmente é mal diagnosticada e, consequentemente, subdiagnosticada.

Mundialmente, em 16 de maio comemora-se o Dia Internacional do Angioedema Hereditário.

Características clínicas observadas em famílias brasileiras com mutação no fator XII

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29128335?dopt=Abstract&btz37=1209115013

2017 novembro 8. pii: S2213-2198 (17) 30755-9. doi: 10.1016 / j.jaip.2017.09.025. [Epub antes da impressão]

Angioedema Hereditário com inibidor C1 normal e mutações F12 em 42 famílias brasileiras.

Abstrato

FUNDO:

O angioedema hereditário (HAE) com inibidor C1 normal (C1-INH) é uma condição rara com características clínicas semelhantes às da HAE com deficiência de C1-INH. As mutações no gene F12 foram identificadas em subconjuntos de pacientes com HAE com C1-INH normal, principalmente em famílias de descendência européia.

OBJETIVOS:

Nosso objetivo foi descrever as características clínicas observadas em brasileiros de 42 famílias com mutações do gene HAE e F12 (FXII-HAE) e comparar esses achados com os de outras populações.

MÉTODOS:

Avaliamos um grupo de 195 indivíduos, que incluíram 102 pacientes clinicamente diagnosticados com FXII-HAE e seus 93 parentes assintomáticos.

RESULTADOS:

A análise genética revelou que dos 195 indivíduos, 134 indivíduos (77,6% mulheres) apresentavam mutação patogênica em F12. A substituição T328K foi encontrada em 132 indivíduos e a deleção c.971_1018 + 24del72 foi encontrada em 2 pacientes. A idade média no início dos sintomas em pacientes com FXII-HAE foi de 21,1 anos. Os sintomas mais comuns foram edema subcutâneo (85,8% dos pacientes), ataques de dor abdominal (69,7%) e edema das vias aéreas superiores (32,3%). Dos indivíduos do sexo masculino portadores de mutações F12, 53,3% (16 de 30) eram sintomáticos. Em comparação com os relatórios da Europa, menos pacientes do sexo feminino (68,6%) relataram uma influência do estrogênio nos sintomas.

CONCLUSÕES:

Nosso estudo incluiu um grande número de pacientes com FXII-HAE e, como o primeiro desses estudos realizados em uma população sul-americana, destacou diferenças significativas entre esta e outras populações estudadas. O alto número de homens sintomáticos e pacientes com FXII-HAE independente de estrogênio encontrados aqui sugerem que o sexo masculino e a ausência de uma influência hormonal não devem desencorajar os clínicos de procurar mutações F12 em casos de HAE com C1-INH normal.

PALAVRAS-CHAVE:

População brasileira; Estrogênio; Mutações F12; Angioedema hereditário; Inibidor C1 normal
PMID:
 
29128335
 
DOI:
 
10.1016 / j.jaip.2017.09.025

Análise Genética do Angioedema Hereditário em uma família brasileira por sequenciamento de nova geração




Diretrizes brasileiras para o diagnóstico e tratamento do AEH - 2017

Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

ARTIGO ESPECIAL

Diretrizes brasileiras para o diagnóstico e tratamento do angioedema hereditário - 2017
Brazilian guidelines for the diagnosis and treatment of hereditary angioedema - 2017
Pedro Giavina-Bianchi1; L. Karla Arruda2; Marcelo V. Aun1; Regis A. Campos3; Herberto J. Chong-Neto4; Rosemeire N. Constantino-Silva5; Fátima F. Fernandes6; Maria F. Ferraro2; Mariana P. L. Ferriani2; Alfeu T. França7; Gustavo Fusaro8; Juliana F. B. Garcia1; Shirley Komninakis5; Luana S. M. Maia2; Eli Mansour9; Adriana S. Moreno2; Antonio A. Motta1; João Bosco Pesquero10; Nathalia Portilho1; Nelson A. Rosário4; Faradiba S. Serpa11; Dirceu Solé12; Eliana Toledo13; Solange O. R. Valle7; Camila Lopes Veronez10; Anete S. Grumach5

DOI: 10.5935/2526-5393.20170005
1. Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP
2. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP-USP), Ribeirão Preto, SP
3. Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, Faculdade de Medicina da Bahia (UFBA), Salvador, BA
4. Departamento de Pediatria, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR
5. Imunologia Clínica, Faculdade de Medicina do ABC (FMABC), São Paulo, SP
6. Hospital do Servidor Público Estadual "Francisco Morato Oliveira", São Paulo, SP
7. Divisão de Imunologia, Departamento de Medicina Interna, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ
8. Divisão de Imunologia Clínica e Alergia, Departamento de Pediatria - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), MG
9. Divisão de Alergia e Imunologia Clínica, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP
10. Departamento de Biofísica, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP
11. Faculdade de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória, Vitória, ES
12. Divisão de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP
13. Divisão de Imunologia Clínica e Alergia, Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), São José do Rio Preto, SP

Submetido em: 10/01/2017
Aceito em: 15/02/2017
Conflitos de interesse: os autores Giavina-Bianchi P, Aun MV, Campos RA, Chong-Neto HJ, Ferriani MP, Garcia JFB, Mansour E, Toledo E, Valle SO e Grumach AS referem ter recebido apoio financeiro e/ou honorários da CSL Boehring e Shire. Os autores Arruda LK, Ferraro MF, Maia LS, Motta AA, Moreno AS e Serpa FS referem ter recebido apoio financeiro e/ou honorários da Shire. Os autores Constantino-Silva RN, Fernandes FF, França AT, Fusaro G, Komninakis S, Pesquero JB, Portilho N, Rosário NA, Solé D e Veronez CL negam conflitos de interesse.
RESUMO
O angioedema hereditário é uma doença autossômica dominante caracterizada por crises de edema com o envolvimento de múltiplos órgãos. A doença é desconhecida por muitos profissionais da área da saúde e, portanto, subdiagnosticada. Os pacientes que não são diagnosticados e tratados adequadamente têm uma mortalidade estimada de 25% a 40%, devido ao angioedema da laringe, resultando em asfixia. O angioedema de alças intestinais é outra manifestação importante e incapacitante, que pode ser a principal ou a única durante uma crise da doença. Neste cenário, um grupo de especialistas da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e do Grupo Brasileiro de Estudos sobre Angioedema Hereditário (GEBRAEH) atualizou as diretrizes para o diagnóstico e terapia do angioedema hereditário.
Palavras-chave: Angioedema, angioedema hereditário, diagnóstico, tratamento.

POR QUE ESTUDAR O ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO?
Desde a publicação das primeiras Diretrizes Brasileiras para Angioedema Hereditário (AEH) em 2011, o conhecimento sobre a doença aumentou, houve maior e mais precoce identificação dos pacientes e, ainda, novos tratamentos foram disponibilizados em nosso país, proporcionando uma abordagem melhor do AEH1-6. Neste cenário, um grupo de especialistas da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e do Grupo Brasileiro de Estudos sobre Angioedema Hereditário (GEBRAEH) atualizou as diretrizes para o diagnóstico e terapia do AEH.
O Prof. William Osler, que definiu a natureza hereditária do AEH, afirmava que "A medicina é uma ciência e uma arte". Embora o desenvolvimento e aplicação de diretrizes baseadas em evidências científicas seja fundamental para a prática da medicina enquanto ciência, auxiliar os pacientes com as suas características biopsicossociais de forma personalizada é uma forma de praticar a medicina como uma arte.
O AEH é ainda desconhecido e subdiagnosticado por muitos profissionais da área da saúde. O longo tempo transcorrido entre o início dos sintomas até o diagnóstico, bem como deste até o acesso à terapia, aumenta a morbidade relacionada à doença, afetando a qualidade de vida dos pacientes e de suas famílias1,2,5-9. Observou-se que pacientes de AEH consultaram, em média, 4,4 médicos antes de serem corretamente diagnosticados e que 65% deles tiveram erro de diagnóstico no passado10,11. Embora o AEH represente uma minoria de casos de angioedema e a estimativa inicial de sua prevalência tenha sido de 1:50.000 (variando de 1:10.000 a 1:150.000), novos subgrupos de pacientes têm sido descritos, tornando a doença mais comum do que se pensava anteriormente6,12-15. Os médicos, bem como outros profissionais da saúde, devem estar cientes sobre a apresentação clínica e exames laboratoriais de avaliação que podem sugerir o diagnóstico de AEH. Além disso, os especialistas em alergia e imunologia devem ser atualizados sobre os progressos em relação ao diagnóstico e tratamento dos pacientes.
Os pacientes que não são tratados adequadamente têm uma mortalidade estimada de 25% a 40%, devido ao angioedema da laringe, resultando em asfixia5,12,16,17. Nos Estados Unidos, o AEH é responsável por 15.000 a 30.000 consultas em setores de emergência por ano, que muitas vezes levam à hospitalização e internação em unidades de terapia intensiva18,19. O angioedema de alças intestinais é outra manifestação importante e incapacitante do AEH, que pode ser a principal ou a única durante uma crise da doença. Os pacientes muitas vezes são equivocadamente diagnosticados com abdômen agudo cirúrgico, passando por cirurgias desnecessárias12,20,21. Estima-se que os pacientes de AEH sofram algum grau de incapacidade durante 20 a 100 dias do ano4,9.

O QUE É ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO?
Angioedema é um edema localizado, não inflamatório, assimétrico, desfigurante e autolimitado da derme profunda, tecidos subcutâneos ou submucosa, decorrente da vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. O termo AEH é aplicado para o angioedema recorrente causado por excesso de bradicinina cuja forma de herança é autossômica dominante.

QUAL É A CAUSA DO ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO?
Como entidade clínica, Quincke descreveu pela primeira vez o AEH em 188222-24, enquanto Osler estabeleceu a sua natureza hereditária em 188825-29. A primeira alteração bioquímica associada à doença, a deficiência do inibidor de C1 (C1-INH), só foi identificada 75 anos mais tarde. Os pacientes com AEH apresentam um defeito quantitativo ou qualitativo do C1-INH, enzima da superfamília SERPINA que atua como serinoprotease30-32. Inicialmente, foi reconhecida por sua atividade na inibição do Sistema Complemento, tanto nas vias clássica como das lectinas, sem a qual resultaria em um sistema excessivamente ativado33. Subsequentemente, o C1-INH também foi reconhecido como um inibidor de várias proteases, incluindo a calicreína do plasma, fatores de coagulação XII (FXII) e XI e plasmina. Portanto, o C1-INH além de inibir o Sistema Complemento, participa na regulação dos sistemas de contato, coagulação e de fibrinólise34-36.
Episódios de angioedema foram inicialmente atribuídos a fatores formados durante a ativação do sistema do complemento, incluindo um fragmento de C2 (C2 cinina) associado com a vasodilatação e o aumento da permeabilidade. Estudos adicionais revelaram que a deficiência de C1-INH resulta em excesso de ativação do sistema de contato (sistema calicreína-cinina) com o aumento da produção de bradicinina (Figura 1). Este mediador se liga ao seu receptor B2, que é constitutivamente expresso em células endoteliais, e interfere nas junções endoteliais, aumentando a permeabilidade vascular e induzindo ao angioedema37,38. A bradicinina também estimula a produção de óxido nítrico, o qual desencadeia vasodilatação por contração do citoesqueleto39. As evidências científicas indicam que a bradicinina é o principal mediador do AEH40,41.


Figura 1 Ativação do sistema calicreína-cininas no angioedema hereditário

Nussberger et al. (1999) avaliaram amostras de plasma de pacientes com AEH e observaram que os níveis de bradicinina estavam mais elevados no sangue coletado no braço edemaciado, em comparação com aquele não afetado, isto é, sem edema42. Um outro estudo mostrou uma diminuição da permeabilidade vascular em ratos duplamente knockout para o C1-INH e o receptor B2 de bradicinina (BDKRB2), demonstrando que a via de bradicinina/BDKRB2 desempenha um papel importante no angioedema43. O desenvolvimento de novos tratamentos, como o antagonista do receptor B2 de bradicinina e o inibidor de calicreína, reforçou o papel da bradicinina como principal mediador de AEH44,45.
Em conclusão, o AEH com deficiência de C1-INH ocorre devido à diminuição da quantidade desta enzima ou como consequência da produção de uma enzima disfuncional. Entre os pacientes com AEH, os níveis funcionais de C1-INH são, tipicamente, entre 5% e 30% do valor normal, apesar do nível funcional esperado de cerca de 50%, devido ao fato de que quase todos os pacientes são heterozigotos para a mutação, possuindo um alelo funcional do gene C1-INH4,12. As razões para a diminuição desproporcional da atividade funcional do C1-INH, com níveis abaixo do esperado, ainda não estão claras, sugerindo a ocorrência de mecanismos adicionais no AEH.
Em 2000, Bork et al. identificaram um novo grupo de pacientes com AEH com C1-INH normal, nesta ocasião denominado tipo III46. Subsequentemente, mutações no gene codificador do fator de coagulação XII (FXII) foram descritas em parte das famílias de pacientes com AEH com C1-INH normal e este tipo de AEH foi designado como AEH-FXII47. O FXII tem um papel central nas fases iniciais de ativação do sistema de contato, aumentando a síntese de bradicinina48. Observações iniciais sugeriram que as mutações descritas no FXII levariam a ganho de função e a subsequente elevação da produção de bradicinina. No entanto, estudos subsequentes não confirmaram esta observação e o papel funcional das mutações não foi totalmente elucidado49,50. Estudo recente utilizando FXII recombinante, com e sem mutação, mostrou que mutações do gene introduzem novos locais no FXII que são sensíveis à clivagem enzimática pela plasmina, tornando o FXII anormalmente sensível à plasmina. Os FXII mutantes ativam-se rapidamente após clivagem pela plasmina, escapam da inibição de C1-INH e induzem formação excessiva de bradicinina. Curiosamente, os autores forneceram evidências de que os análogos de lisina, incluindo o ácido tranexâmico e o ácido épsilon-aminocapróico, podem atenuar este mecanismo, explicando o seu valor terapêutico em pacientes com AEH-FXII51. No entanto, nem todos os pacientes com AEH com C1-INH normal possuem mutação no FXII, apresentando o AEH de causa desconhecida (AEH-U)52. Como no AEH com deficiência de C1-INH, há evidências clínicas que sugerem que a bradicinina é também o mediador desencadeante das crises de AEH nos pacientes com C1-INH normal, que tem como principal característica a associação a situações de hiperestrogenismo. Também se caracterizam por ausência de urticária, agravamento do quadro clínico com o uso de inibidores de enzima conversora da angiotensina (ECA), falta de resposta a anti-histamínicos e corticosteroides e por melhora quando do uso de bloqueador do receptor B2 da bradicinina4,53.
Como relatado, pacientes com AEH, especialmente aqueles com C1-INH normal, pioram dos sintomas com o uso de estrogênio exógeno, como ocorre durante a terapia de contracepção e de reposição hormonal53. Os mecanismos por detrás dessa deterioração são apenas parcialmente conhecidos. A região promotora do gene FXII contém um elemento de resposta ao estrogênio e foi demonstrado o aumento da transcrição de mRNA de FXII em resposta ao hormônio54. É provável que o estrogênio também contribua para a regulação da expressão do receptor B2 da bradicinina, module a cascata de calicreína-cinina e reduza os níveis de C1-INH55,56.

QUAIS SÃO OS TIPOS DE ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO?
Em uma tentativa de padronizar a nomenclatura, um consenso internacional de especialistas em AEH propôs uma classificação para "Angioedema sem urticas", que se baseou principalmente na presença ou ausência de deficiência de C1-INH4. Foram definidos três tipos de AEH:
1. AEH com deficiência quantitativa de C1-INH (anteriormente designado como AEH C1-INH de Tipo I)
AEH caracterizado por diminuição quantitativa do C1-INH, com níveis inferiores a 50% dos valores normais, e consequente diminuição da atividade funcional. Este fenótipo é a forma mais prevalente de todos os casos de AEH (80-85% dos casos associados à deficiência de C1-INH)57.
2. AEH com disfunção de C1-INH (anteriormente designado como AEH C1-INH de Tipo II)
AEH com níveis normais ou elevados de C1-INH, mas com comprometimento de sua função, por ser uma proteína anômala58.
3. AEH com C1-INH normal (anteriormente designado como AEH de Tipo III)
Identificada mais recentemente, esta forma de AEH afeta principalmente as mulheres, mas também foi identificada em indivíduos do sexo masculino, e é caracterizada por sintomatologia clínica semelhante ao AEH com deficiência de C1-INH, história familiar positiva e ausência de déficit de C1-INH15,53. AEH com C1-INH normal tem sido associado a maiores níveis séricos de estrogênio (gravidez e administração exógena) e a mutações no gene que codifica o FXII em um subgrupo de pacientes (AEH-FXII). No entanto, numa percentagem significativa dos casos, o defeito genético é ainda desconhecido. Portanto, dois subtipos são reconhecidos: AEH com C1-INH normal e mutação de FXII (AEH-FXII); e AEH com C1-INH normal e defeito genético desconhecido (AEH-U)1,2,5-9,52. Não é recomendável usar mais o termo AEH tipo III, pois essa forma de AEH não está associada à deficiência de C1-INH.

QUAIS SÃO AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS TÍPICAS DE ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO?
A história clínica é um componente importante do diagnóstico do AEH e foi bem caracterizada nas coortes dos Profs. Agostoni, Cicardi e Bork2,3,5,11. Pacientes com AEH sofrem de episódios recorrentes de edema envolvendo a pele e a submucosa de vários órgãos. O AEH não está associado à urticária e prurido, mas, às vezes, os pacientes referem sensação de queimação na região do edema. Os locais mais comumente afetados são: face, extremidades, genitália, orofaringe, laringe e o sistema digestório. No entanto, manifestações clínicas raras, como dor de cabeça intensa, retenção urinária e pancreatite aguda, também podem ocorrer59.
A frequência e a gravidade das crises variam entre os pacientes. Tem sido relatado que 5% dos indivíduos com AEH são assintomáticos, ao passo que 25% desenvolvem sintomas esporádicos5,6,13,15. Estudo retrospectivo analisando 131.110 crises em 221 pacientes com AEH mostrou que o edema de laringe ocorreu em menos de 1% dos episódios, embora mais de 50% dos pacientes tivessem, pelo menos uma vez, experimentado anteriormente esta manifestação5.
Episódios de AEH que não recebem tratamento específico duram geralmente de 48 a 72 horas e não melhoram com anti-histamínicos, corticosteroides, ou epinefrina. Embora muitas das crises ocorram espontaneamente, foram identificados diversos fatores desencadeadores: trauma (mesmo que de pouca intensidade), estresse, infecção, menstruação, gravidez, consumo de álcool, mudanças de temperatura extremas, exercício, uso de inibidores da ECA e uso de estrogênio (anticoncepcionais e terapia de reposição hormonal). Na adolescência, pode haver aumento substancial da atividade da doença, em particular, nas jovens do sexo feminino, devido aos ciclos menstruais e à utilização de contraceptivos orais contendo estrogênio2,3,5,11.
Pode ocorrer eritema serpiginoso como manifestação prodrômica ao episódio de AEH em alguns pacientes, mas a presença concomitante de urticária pruriginosa favorece o diagnóstico de angioedema histaminérgico, tornando improvável o diagnóstico de AEH5. No entanto, alguns casos de AEH acompanhados por urticária têm sido relatados. Além disso, irritabilidade, fraqueza, náusea e "sensação da gripe" também são relatadas como pródromos2,3,5.
A história familiar de angioedema auxilia no diagnóstico de AEH, mas pode estar ausente em até um quarto dos casos.
Embora as manifestações clínicas do AEH com C1-INH normal sejam semelhantes às de outros tipos de AEH, o início dos sintomas ocorre geralmente mais tarde e o curso da doença tende a ser mais benigno. Foi relatado que ocasionalmente observa-se hematomas nos locais afetados pelo angioedema. No entanto, a característica mais marcante do AEH com C1-INH normal é a maior frequência no sexo feminino e sua associação com o uso de estrogênio52. Na Figura 2, sugerimos uma lista de sinais de alerta e um acrônimo para estimular a suspeita diagnóstica e promover a conscientização sobre o AEH.


Figura 2 Sinais de alerta

COMO OS EXAMES LABORATORIAIS PODEM CONFIRMAR O DIAGNÓSTICO?
Os indivíduos com suspeita clínica e/ou aqueles com história familiar de AEH devem ser investigados (Figura 3). Os níveis séricos de C4 podem ser utilizados como teste de triagem, tendo em vista que a deficiência quantitativa e/ou qualitativa de C1-INH conduz à ativação do Sistema de Complemento, resultando no consumo de C4, mesmo quando os pacientes estão fora do período de crise de angioedema. Em apenas 2-5% dos casos de AEH, os níveis de C4 se normalizam no período inter-crise5,10,16,17. Em contraste, a determinação dos níveis de C3 é desnecessária. Os níveis de C3 são normais em pacientes com AEH, pois sua produção é intensa e há outros fatores responsáveis pelo controle de seu consumo, como os fatores H e I da via alternativa do complemento.


Figura 3 Algoritmo do diagnóstico do angioedema hereditário

Além da dosagem dos níveis séricos de C4, deve ser realizada a avaliação quantitativa e/ou funcional de C1-INH. Todos os profissionais da área da saúde envolvidos na assistência a pacientes com AEH devem assegurar que tais testes estejam disponíveis. Embora a determinação quantitativa de C1-INH seja um teste relativamente fácil de realizar, a avaliação da atividade funcional de C1-INH (teste qualitativo) deve ser realizada em laboratórios de referência12,14,19. Preferencialmente, os testes devem ser realizados imediatamente após a coleta da amostra para evitar a degradação dos fatores do complemento, com resultados falso-positivos. No entanto, como isso não é viável na maioria dos casos, resultados confiáveis destes exames podem ser obtidos quando as amostras são armazenadas corretamente e os testes realizados com metodologia adequada. Ao usar o ensaio cromogênico funcional, é crítico que as amostras sejam mantidas a -20 ºC em todos os passos do processo, incluindo o armazenamento e transporte, para a obtenção de resultados precisos60,61. Um conselho prático na avaliação funcional do C1-INH é evitar congelar e descongelar a mesma amostra mais de uma vez. A determinação da atividade funcional geralmente é realizada apenas quando a determinação quantitativa de C1-INH é normal (Figura 3). No entanto, alguns estudos sugerem que a atividade funcional poderia ser um teste de rastreio associado à determinação dos níveis de C4, considerando-se que a atividade funcional estaria reduzida em todos os pacientes com AEH por deficiência de C1-INH (AEH tipo I e II)61.
Se a suspeita clínica de AEH por deficiência de C1-INH permanecer na presença de níveis normais de C4, o teste deve ser realizado novamente durante uma crise angioedema, sempre que possível, pois, como mencionado anteriormente, os níveis de C4 podem estar normais entre as crises (2-5%)62. Se o resultado do teste for novamente normal e os níveis quantitativos e funcionais de C1-INH forem normais, na presença de história familiar, sugere-se um diagnóstico de AEH com C1-INH normal, no qual esses parâmetros bioquímicos são normais18.
A análise de SERPING1, o gene codificador do C1-INH, pode ser realizada em casos de diagnóstico indefinido, ou para fins de investigação. Mutações podem ser identificadas em uma das oito regiões adjacentes de exons ou exons/introns do gene, afetando a produção da proteína e/ou a sua atividade enzimática. Nem todas as mutações detectadas pelo teste genético de rotina são, sem dúvida, causadoras de doença, e, às vezes, são necessários testes genéticos de outros membros da família do paciente afetado que sejam isentos da doença. A avaliação molecular pode ser recomendada sempre que houver uma discrepância entre os testes de laboratório e o histórico clínico do paciente, em recém-nascidos ou crianças, e em situações específicas, como pacientes sem história familiar ou com doença de início tardio, mas que apresentam sintomas clínicos sugestivos de AEH63,64.
No que se refere ao AEH com C1-INH normal, foram identificadas mutações no gene do fator XII da coagulação (f12) em uma parcela dos pacientes. Inicialmente, o sequenciamento genético detectou duas mutações missenses diferentes, localizadas no exon 9: uma mutação que conduz à substituição de treonina por lisina (p.Thr328Lys) e outra, de treonina por arginina (p.Thr328Arg)47. Subsequentemente, duas novas mutações foram publicadas: a eliminação de 72 pares de bases (c.971_1018+24del72) em uma família originária da Turquia e uma duplicação de 18 pares de bases (c.892_909dup) descrita em pacientes da Hungria65,66.
No angioedema adquirido com deficiência de C1-INH (AEA), uma condição associada com doenças linfoproliferativas ou autoimunes, paraproteínas induzem à ativação e consumo dos componentes do complemento. Portanto, a determinação dos níveis de C1q, sendo este reduzido em 75% dos pacientes, pode ajudar a diferenciar o AEH do AEA. Além do consumo de C1q, anticorpos anti-C1-INH podem ser observados em AEA associada a doença autoimune67.

QUAIS SÃO OS CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DO AEH?
Foram propostos critérios para padronizar o diagnóstico de AEH com deficiência de C1-INH (Tabela 1). De acordo com esses critérios, a presença de AEH é confirmada quando os pacientes atendem a um critério clínico primário e um critério bioquímico12,20,21. Cabe ressaltar que esses critérios não são absolutos e que o histórico clínico é preponderante, especialmente em localidades onde os exames laboratoriais não estão disponíveis. Em casos selecionados, um teste terapêutico pode ajudar no estabelecimento do diagnóstico de AEH.


O diagnóstico de AEH com C1-INH normal é considerado em pacientes com angioedema recorrente não associado a urticária, com atividade e níveis normais de C1-INH no plasma. Histórico de mais de um membro da família afetados e predomínio de pacientes do sexo feminino tornam o diagnóstico mais provável. Neste momento, o único teste de confirmação para AEH com C1-INH normal é o estudo do gene F12, buscando uma das mutações descritas anteriormente (AEH-FXII)9,18.

O QUE NÃO É ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO?
Foram descritos dois mecanismos fisiopatológicos principais de angioedema: o angioedema induzido pela ativação de mastócitos e/ou basófilos, resultando na liberação de histamina e outros mediadores (angioedema histaminérgico), e o angioedema devido ao excesso de bradicinina (angioedema mediado pela bradicinina ou não-histaminérgico), como visto no angioedema hereditário, angioedema adquirido com deficiência de C1-INH (AEA), e angioedema induzido por inibidores da ECA ou por outros medicamentos envolvidos no metabolismo de bradicinina4,26. Recentemente, uma classificação de angioedema por endótipos foi proposta, abordando a etiologia e/ou mecanismo fisiopatológico dos diferentes tipos desta entidade clínica (Figura 4)22,24,30-32.


Figura 4 Classificação do angioedema por endótipos22,24

Os principais diagnósticos diferenciais do AEH são os outros tipos de angioedema, principalmente aqueles com apresentação crônica ou recorrente. O tipo mais frequente de angioedema recorrente é o histaminérgico, que é normalmente associado a urticária e pode ser induzido ou exacerbado pela utilização de drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (AINEs)25,27-29,33. Portanto, este angioedema apresenta algumas características que o diferenciam do AEH, incluindo a presença de urticária, melhora com anti-histamínicos e desencadeamento dos sintomas pelo uso de AINEs. No entanto, o angioedema histaminérgico crônico pode se apresentar sem urticária e os AINEs estão entre as principais causas de angioedema, mesmo naqueles pacientes que não apresentam urticária22.
As diretrizes atuais para o tratamento de angioedema/urticária crônico espontâneo destacam o fato de que alguns pacientes não responderão a doses convencionais de anti-histamínicos e podem necessitar de aumento de dose atingindo até quatro vezes as doses diárias habitualmente recomendadas para controlar os sintomas. Portanto, para confirmar ou descartar a natureza histaminérgica do angioedema, um teste terapêutico com anti-histamínicos, usando quatro vezes a dose recomendada por um período de tempo de aproximadamente 6 semanas, é suficiente para avaliar sua resposta ao tratamento. Foi demonstrada a segurança do aumento da dose de anti-histamínicos, incluindo cetirizina, levocetirizina, desloratadina, fexofenadina e rupatadina68.
Em relação às formas adquiridas de angioedema mediado por bradicinina, é muito importante perguntar ao paciente sobre o uso de inibidores da ECA. Como a ECA é a principal enzima envolvida na degradação da bradicinina, sua inibição leva ao aumento das concentrações séricas deste mediador e pode causar angioedema. O inibidor da ECA deve ser interrompido em todos os pacientes com angioedema recorrente, mesmo se o angioedema começou vários anos após o início do tratamento. Até 0,7% dos indivíduos que tomam inibidores da ECA apresentam angioedema recorrente, com aumento do risco entre os afrodescendentes, fumantes, idosos e no sexo feminino69,70. O angioedema induzido por ECA envolve mais frequentemente a face, língua, orofaringe e laringe; no entanto, foram relatados casos esporádicos de episódios abdominais. O tempo médio para o início dos sintomas de angioedema é de 1,8 anos, no entanto, os sintomas ocorrem no primeiro mês do uso da medicação em 25% dos casos e podem ocorrer até 10 anos após o início da droga71. Embora as crises de angioedema induzidas por ECA podem assemelhar-se àquelas de AEH, os pacientes apresentarão níveis normais de C4 e de C1q, e níveis quantitativos e/ou funcionais normais de C1-INH. Mais raramente, os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) e as gliptinas também podem induzir angioedema72. As gliptinas são agentes hipoglicêmicos orais que inibem a peptidase dipeptidil IV, outra enzima envolvida no catabolismo de bradicinina.
O denominado angioedema adquirido é uma outra forma adquirida de angioedema que está associado à deficiência de C1-INH (AEA), mas sem herança genética. No AEA, o aparecimento dos sintomas ocorre mais tardiamente, não existe história familiar de angioedema e a doença deve-se ao consumo do C1-INH ou à produção de autoanticorpos neutralizantes do C1-INH, associados com doenças linfoproliferativas ou doenças autoimunes, respectivamente12,73,74. Como consequência, a atividade do C1-INH é baixa, o sistema do complemento está ativado e o C1q geralmente reduzido, uma característica particular que pode ajudar no diagnóstico diferencial75,76. Além da função do C1-INH abaixo de 50% do normal, os níveis de antígenos de C1-INH são geralmente reduzidos, embora a presença do C1-INH clivado possa resultar em níveis antigênicos de C1-INH normais em cerca de 20% dos pacientes75,77. Como há grande sobreposição dos AEA com deficiência de C1-INH associados a autoanticorpos e às doenças linfoproliferativas, sugere-se sua classificação como uma mesma doença4.
O angioedema não histaminérgico idiopático é caracterizado quando não-hereditário, todas as causas conhecidas de angioedema foram excluídas e os sintomas persistem apesar do tratamento com altas doses de anti-histamínicos, normalmente até 4 vezes a dose padrão de segunda geração, não-sedativo anti-histamínicos, como já referido. Há certa evidência de que a bradicinina possa ser o mediador envolvido no angioedema não-histaminérgico idiopático. No entanto, a evidência não é definitiva, tendo em conta que em alguns pacientes outros mediadores vasoativos, incluindo cisteinil-leucotrienos, prostaglandinas e o fator ativador-plaquetas possam desempenhar um papel. O tratamento de pacientes com angioedema não-histaminérgico idiopático é, muitas vezes, um desafio na prática clínica e não há recomendações definitivas para o tratamento. A eficácia do ácido tranexâmico e icatibanto em aliviar os sintomas tem sido relatada em casos individuais ou em poucos casos. A ciclosporina e o omalizumabe também têm sido utilizados, indicando a heterogeneidade deste grupo de pacientes. Devemos especular que esta classificação pode incluir pacientes com AEH com C1-INH normal, sem histórico familiar, e também pacientes com urticária/angioedema crônicos e resistentes a anti-histamínicos, pois, até 10% desses pacientes apresentam angioedema recorrente sem urticária4,24,68.

COMO TRATAR OS PACIENTES COM ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO?
A educação e a orientação são as ações iniciais mais importantes para evitar consequências graves do AEH e para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares. Os pacientes devem receber informações por escrito que sejam relevantes sobre o AEH, incluindo medidas preventivas e um plano de ação para tratamento de crise.
A identificação e a eliminação de fatores desencadeantes, como o estresse e o trauma, podem reduzir o risco de crises. Esportes de alto impacto e passatempos que tenham risco de trauma são contraindicados, da mesma forma que medicamentos que possam induzir ou prolongar uma crise de AEH, tais como inibidores da ECA, bloqueadores de receptores de Angiotensina II (BRA), medicamentos contendo estrogênio e gliptinas. Pacientes que necessitam de contracepção devem receber apenas progestágenos. Recomenda-se a vacinação contra hepatites A e B, pois, produtos derivados do sangue podem ser utilizados no tratamento do AEH, embora não se registre infecção por estes vírus em pacientes que utilizaram os medicamentos atualmente disponíveis.
Todos os parentes de primeiro grau de pacientes com AEH devem ser rastreados, e os pacientes devem receber aconselhamento genético. Um estudo mostrou que apenas a metade das famílias dos pacientes com AEH havia sido testada11.
Como o AEH está associado à morbidade e mortalidade significativas, uma estratégia que envolva a prevenção cuidadosa e o tratamento das crises é essencial na abordagem apropriada do paciente. A experiência histórica em grandes centros de países desenvolvidos tem demonstrado que 25-40% dos pacientes podem desenvolver asfixia e morrer se não forem tratados adequadamente5,16,78,79.
A farmacoterapia do AEH é dividida em três modalidades: profilaxia em longo prazo, profilaxia em curto prazo e tratamento das crises.

COMO A PROFILAXIA DE LONGO PRAZO DEVE SER REALIZADA?
O objetivo da profilaxia em longo prazo no AEH é reduzir a frequência e a gravidade das crises. Essas duas variáveis podem diferir muito e enquanto alguns pacientes podem ser assintomáticos, outros experimentam crises duas vezes por semana, com sintomas praticamente contínuos. Há evidência científica demonstrando a eficácia da profilaxia de longo prazo, mas também há preocupação com os efeitos adversos associados aos medicamentos4,6,80-82. Portanto, a primeira pergunta a respeito da profilaxia de longo prazo deve ser se os pacientes realmente necessitam deste tipo de tratamento.
Em geral, os indivíduos com sintomas frequentes ou histórico de crises de angioedema envolvendo as vias aéreas superiores devem ser tratados profilaticamente83. No entanto, não há consenso sobre a frequência mínima e a gravidade dos episódios que justificam a profilaxia de longo prazo, e o impacto das crises de angioedema na qualidade de vida do paciente é um aspecto decisivo9,84. Os pacientes sofrem incapacitação física e emocional substancial, durante e entre as crises, muitas vezes impossibilitando as atividades diárias. Frequentemente desenvolvem ansiedade e/ou depressão85.
A introdução de terapias novas e eficazes para as crises de AEH mudou a indicação da terapia preventiva, pois o tratamento somente durante os ataques poderia evitar os efeitos adversos decorrentes dos medicamentos profiláticos contínuos4,6. Portanto, principalmente em nosso país, outra variável importante a ser considerada é se o paciente tem acesso aos medicamentos apropriados para o tratamento da crise de AEH58. Os especialistas concordam que os pacientes que apresentam mais de uma crise grave por mês, apesar de serem tratados adequadamente durante as crises, devem receber profilaxia de longo prazo12,14. Em resumo, o tratamento deve ser sempre personalizado e a indicação de profilaxia em longo prazo deve ser baseada nas quatro variáveis citadas (Tabela 2).


Três modalidades de tratamento para a profilaxia em longo prazo têm sido utilizadas ao redor do Mundo (Tabela 3): andrógenos atenuados, agentes antifibrinolíticos e concentrado de C1-INH derivado de plasma (pdC1-INH). As duas primeiras estão disponíveis há muito tempo, têm custos mais baixos e não necessitam de acesso intravenoso para administração. No entanto, existem preocupações sobre os seus efeitos colaterais, que podem ser evitados com a terapia de reposição utilizando o pdC1-INH4,6. Há que se ressaltar que o uso intravenoso do C1-INH derivado de plasma com o auxílio de "portocath", provavelmente, foi associado a quadros de trombose venosa. Mais recentemente, foi publicado o uso de pdC1-INH por via subcutânea em profilaxia do AEH86.


Os agentes antifibrinolíticos (ácido épsilon-aminocapróico e ácido tranexâmico) são eficazes na prevenção de crises de AEH em um terço dos pacientes87-88. Estes agentes antagonizam o sistema fibrinolítico, bloqueando a formação de plasmina e inibindo a atividade proteolítica de ativadores de plasminogênio e, consequentemente, a dissolução do coágulo. No entanto, o mecanismo pelo qual os agentes antifibrinolíticos previnem as crises de AEH permanece desconhecido e não se observa aumento dos níveis séricos de C1-INH ou C4 nos pacientes sob esta terapia. A principal preocupação com o uso de agentes antifibrinolíticos é o risco de trombose, embora esta reação adversa não tenha sido relatada89,90. Pacientes que iniciarem a profilaxia de longo prazo com agentes antifibrinolíticos devem realizar testes de função hepática e devem ser avaliados em termos de trombofilia caso tenham histórico pessoal ou familiar de doença tromboembólica91,92. O ácido tranexâmico é mais potente do que o ácido épsilon-aminocapróico e tem uma incidência menor de efeitos adversos. O início do efeito terapêutico dos agentes antifibrinolíticos é de aproximadamente 48 horas após sua administração93-95.
Durante anos, a profilaxia de longo prazo do AEH mais eficaz era o uso de andrógenos atenuados (danazol, estanazolol e oxandrolona), que resultam em aumento nos níveis de C1-INH e C4 e reduzem a frequência das crises1,4,6. Andrógenos anabolizantes são mais eficazes que agentes antifibrinolíticos no controle de AEH e, de forma geral, são o tratamento de escolha, a menos que haja alguma contraindicação, como gravidez, infância e reações adversas1,4,6. No Brasil, o andrógeno atenuado mais utilizado é o danazol, que está disponível por meio do Programa de Medicamentos de Alto Custo do governo.
Protocolos anteriores sugeriam a dose máxima de 600 mg/dia de danazol, iniciando com dose menor de 200 mg/dia e aumentando se necessário (Protocolo de Budapeste), ou começando com dose mais elevada de 600 mg/dia e reduzindo a medida do possível (Protocolo Italiano)1. Posteriormente, devido à preocupação com as reações adversas, o Consenso de Gargnano (2012) definiu a dosagem máxima de danazol em 200 mg/dia96. Em casos graves, nos quais a dose máxima de andrógeno atenuado não é suficiente para prevenir as crises, agentes antifibrinolíticos podem ser utilizados em combinação97.
As reações adversas aos andrógenos atenuados são relacionadas à dose, e incluem hepatotoxicidade e virilização. Outras reações adversas incluem ganho de peso, dor de cabeça, alterações menstruais, acne, alterações na libido, ansiedade, perturbações do humor, hipertensão, miopatia, mudanças no perfil lipídico e hematúria. Embora existam evidências de alterações do perfil lipídico dos pacientes, a associação entre danazol e aterosclerose é controversa98-100. Estes efeitos adversos tendem a desaparecer após a descontinuação do medicamento. Em indivíduos que recebem andrógenos, o perfil lipídico e os níveis de enzimas hepáticas devem ser avaliados a cada seis meses. Se houver desenvolvimento de dislipidemia ou lesão hepática, a droga deve ter sua dose reduzida ou ser descontinuada até a melhora do paciente101-104. Como foram relatados casos de adenomas hepáticos e carcinoma hepatocelular, ultrassonografia do fígado deve também ser realizada a cada 12 meses. O desenvolvimento de tumores do fígado em pacientes que estão utilizando o danazol tem sido associado à utilização de doses mais elevadas (400-800 mg), duração mais longa do tratamento e falta de controle de lesão de fígado4,105. Embora muitos pacientes se queixem de efeitos adversos induzidos por andrógenos atenuados, a maioria dos pacientes com AEH pode se beneficiar, pelo menos moderadamente, do uso de andrógeno, e o perfil de risco é aceitável1.
Na profilaxia de longo prazo, o ajuste da dose dos medicamentos baseia-se nos sintomas clínicos do paciente ao invés de parâmetros bioquímicos, tendo em vista que o benefício clínico é geralmente obtido em doses mais baixas que as exigidas para alterar significativamente os níveis dos componentes do complemento1. A profilaxia de longo prazo do AEH com andrógenos atenuados ou agentes antifibrinolíticos é satisfatória para a maioria dos pacientes, mas tem a desvantagem do uso de medicação diária. Em alguns pacientes, é impraticável devido a reações adversas, principalmente em mulheres, ou devido à falta de resposta1. Acrescenta-se, ainda, a não recomendação para gestantes e crianças.
Os concentrados de pdC1-INH têm sido utilizados recentemente para profilaxia de longo prazo do AEH, e têm demonstrado serem seguros e eficazes82,106-110. Os produtos disponíveis sofrem nanofiltragem e são tratados com calor e detergente para evitar a transmissão de micróbios. Administrados por via intravenosa em intervalos regulares, a cada três a quatro dias, os concentrados de pdC1-INH constituem uma alternativa terapêutica adequada para indivíduos nos quais outras terapias não podem ser usadas ou são ineficazes. Poucos pacientes com eventos trombóticos associados ao pdC1-INH foram identificados pelo programa de controle de efeitos adversos do FDA e estão sob investigação111. Na avaliação da relação risco/benefício da profilaxia de longo prazo, enquanto há menos efeitos adversos com o pdC1-INH, favorecendo-o em comparação com os andrógenos atenuados e os agentes antifibrinolíticos, seu custo é maior e há necessidade de acesso venoso. Os indivíduos que têm redução significativa na qualidade de vida ou têm episódios graves e frequentes, e falham ou são intolerantes aos andrógenos devem ser considerados para profilaxia de longo prazo com pdC1-INH108,112. Dois produtos mais recentes foram avaliados para profilaxia de longo prazo do AEH: um C1-INH recombinante (Ruconest®, que foi aprovado pelo FDA em 2014) e um concentrado de pdC1-INH para uso subcutâneo, este último supera a inconveniência do acesso venoso. Estudos têm demonstrado a eficácia e segurança de ambos113,114.
Em relação ao AEH com C1-INH normal, a experiência é restrita a relatos de caso. O ácido tranexâmico reduz a frequência e a gravidade dos episódios e pode ser considerado uma escolha adequada, com evidências sugerindo uma melhor resposta nestes pacientes em comparação aos pacientes de AEH com deficiência de C1-INH89,115. Além disso, a utilização de progestágenos tem sido recomendada, com estudos mostrando sua eficácia52,64.
A melhor estratégia para a profilaxia de longo prazo do AEH deve ser escolhida dependendo do estado clínico e da qualidade de vida do paciente. Portanto, há de se considerar se é mais importante controlar as crises de AEH o mais rápido possível ou minimizar os potenciais efeitos adversos dos medicamentos. Independentemente da escolha, a eficácia de cada medicamento depende da adesão ao tratamento, que deve ser encorajada e avaliada.

COMO A PROFILAXIA DE CURTO PRAZO DEVE SER REALIZADA?
A profilaxia de curto prazo é indicada para pacientes submetidos a procedimentos médicos ou cirúrgicos que envolvam principalmente a região cervicofacial, com risco de angioedema das vias aéreas superiores, como tratamento dentário mais invasivo (extração dentária), amigdalectomia, cirurgia facial, endoscopia, broncoscopia e procedimentos cirúrgicos que exigem a intubação traqueal1,116-119. A decisão sobre a profilaxia de curto prazo deve ser tomada tendo em conta dois fatores: o risco associado ao procedimento a ser feito e a disponibilidade de tratamento para a crise aguda de AEH (Figura 5).


Figura 5 Profilaxia de curto prazo do angioedema hereditário com deficiência de C1-INH

Os agentes mais utilizados com sucesso incluem os concentrados de pdC1-INH, andrógenos atenuados e plasma fresco congelado. Como não existem estudos comparativos avaliando os diferentes medicamentos para a profilaxia de curto prazo, as recomendações atuais são baseadas na opinião de especialistas e em estudos de observação pequenos e não controlados96.
O concentrado do pdC1-INH é o agente de escolha para a profilaxia de curto prazo, sendo seguro e eficaz em adultos, crianças e mulheres grávidas. Tem sido usado antes do procedimento em dose de 20 U/kg ou 500-1000 U, dependendo do fabricante62,120,121. Segundo dados relatados por Bork et al., doses de 500 UI reduzem as ocorrências de crises para 15%, doses de 1000 UI reduzem o desencadeamento para 10% e 1500 UI ainda são acompanhados de sintomas em 5% das situações117. Alguns autores consideram a administração de plasma fresco congelado (PFC) para a profilaxia de curto prazo, quando o C1-INH não está disponível, sugerindo-se uma dose de 10 mL/kg (2-4 unidades para um adulto), cerca de uma a seis horas antes do procedimento122. Outra alternativa é a utilização de danazol a uma dose de 10 mg/kg/dia, com uma dose máxima de 600 mg/dia, 200 mg três vezes por dia, durante 5-7 dias antes do procedimento e dois dias depois123. Os agentes antifibrinolítico, como o ácido tranexâmico, também têm sido utilizados nas doses de 25 mg/kg/dia, divididas em 2-3 vezes, até um máximo de 3-6 g/dia, 5 dias antes e 2-5 dias após o procedimento121. No entanto, sua eficácia é desconhecida e este agente só deve ser usado se outras opções não estiverem disponíveis. Existem dados escassos referentes à profilaxia de curto prazo com rhC1-INH, Ecallantide, ou Icatibanto, mas especula-se que o rhC1-INH seja eficaz.
Mesmo com a realização da profilaxia de curto prazo, os pacientes devem permanecer sob observação por 36 horas e devem ter fácil acesso à medicação de resgate, uma vez que o risco de angioedema após estes procedimentos não pode ser completamente eliminado. Em algumas situações, quando se espera que o risco do procedimento a ser realizado seja mínimo, e o acesso rápido aos agentes de terapia da crise está garantido, pode-se considerar a omissão da profilaxia de curto prazo. Nestes casos, deve-se instituir o tratamento da crise de AEH, caso esta ocorra, ao menor sinal de seu início6.

COMO AS CRISES DE ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO DEVEM SER TRATADAS?
O tratamento das crises de AEH deve ser feito de acordo com sua gravidade (Tabela 4). Crises graves e/ou crises que envolvem o trato respiratório requerem tratamento urgente a fim de evitar potencial morbidade e mortalidade. Assim, pacientes com AEH devem ter acesso ao tratamento "sob demanda" para crises, sendo recomendável que tenham pelo menos duas terapias para usar em seu domicílio em casos de eventuais crises6,124,125. Independentemente da disponibilidade de todas as drogas usadas para tratar a crise de AEH, a prioridade deve ser sempre a manutenção da permeabilidade das vias aéreas, e os médicos não podem perder o "momento certo" de intubação, caso esta seja indicada.


O objetivo da terapia da crise de AEH é inibir a síntese de bradicinina e a sua ação sobre as células endoteliais. Existem três medicamentos para tratar as crises de AEH: concentrado do pdC1-INH, Icatibanto e Ecallantide. Os dois primeiros estão disponíveis no Brasil. O plasma fresco congelado, que contém o C1-INH, pode ser utilizado quando estes três medicamentos de primeira linha não estiverem disponíveis. Nenhum estudo controlado demonstrou sua eficácia e, embora o plasma fresco congelado possa controlar a maioria das crises de AEH, uma piora paradoxal pode ocorrer em alguns casos, pois o plasma também fornece cininogênio e pré-calicreína de alto peso molecular (HMW), que podem gerar mais bradicinina. Além disso, há riscos de transmissão de patógenos transmitidos pelo sangue e derivados, assim como de reações transfusionais126,127. Assim, o plasma não deve ser utilizado para o tratamento das crises de AEH, a menos que nenhuma outra opção de tratamento de primeira linha esteja acessível4,6,14,128. Deve-se destacar que, ao contrário da anafilaxia e angioedema associados à desgranulação de mastócitos e basófilos, o angioedema mediado por bradicinina não responde à administração de anti-histamínicos, glicocorticoides, ou epinefrina.
Andrógenos e agentes antifibrinolíticos são inadequados para controlar as crises de AEH devido a demora para seu início de ação, sendo ineficazes na maioria das vezes. No entanto, tem-se observado que, nas fases iniciais de crises leves, estes medicamentos podem ser eficazes em atenuar os sintomas e prevenir a progressão para uma crise mais grave93,94,129.
Crises abdominais são extremamente dolorosas e podem ser acompanhadas por vômitos, diarreia, ou ambos. Quando os pacientes apresentam crises abdominais graves, indica-se, além da terapia específica, tratamento sintomático com administração de fluidos, antieméticos e analgésicos. Podem ser necessários antiespasmódicos e narcóticos para tratar a dor intensa21.
A disfonia e a disfagia são indicadores de progressão para uma crise grave de laringe. Geralmente, tais episódios desenvolvem-se lentamente ao longo de cerca de 8 horas, em média, e as alterações da deglutição e de voz frequentemente precedem a obstrução da laringe. No entanto, há relatos de edema de laringe de início rápido e os médicos devem ter isso em mente na avaliação dos pacientes. Os casos mais graves exigem a intubação imediata. Em tais casos, indica-se a terapia de oxigênio e o monitoramento por oximetria de pulso. Durante a laringoscopia e intubação, deve ser avaliada a necessidade de traqueostomia. Em casos de edema de laringe, pode ser prudente realizar a intubação profilática como uma medida inicial para manter a permeabilidade das vias aéreas e evitar a traqueostomia130.

REPOSIÇÃO DE C1-INH
Os concentrados de C1-INH para uso intravenoso demonstraram ser eficazes e seguros no tratamento de todas as formas de crises de AEH por deficiência do C1-INH62,131-133. O pdC1-INH atua em várias etapas dos quatro sistemas que funcionam de maneira integrada: de contato, coagulação, fibrinolítico e complemento. Há inibição do fator Xlla e da calicreína, com redução da produção de bradicinina34,35. Dois concentrados do pdC1-INH, que passam por nanofiltragem e são tratados com calor e detergente para evitar a transmissão de micróbios, estão atualmente disponíveis em todo o mundo: Berinert® e Cinryze®.
O Berinert® é um concentrado do C1-INH pasteurizado e nanofiltrado. O ensaio clínico "International Multicenter Prospective Angioedema C1-INH Trial 1 - IMPACT1" foi um estudo internacional, prospectivo, multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego e randomizado que avaliou a eficácia do Berinert® em 125 pacientes com AEH por deficiência de C1-INH, demonstrando que este concentrado administrado por via intravenosa a uma dose de 20 U/kg é eficaz para tratamento das crises abdominais e faciais132. O IMPACT2 foi um estudo aberto desenvolvido como uma extensão do IMPACT1 para avaliar a eficácia e segurança do tratamento com 20 U/kg de C1-INH para crises sucessivas de AEH. O estudo incluiu 57 pacientes, que foram acompanhados durante 24 meses, e mostrou que, em média, o início do alívio dos sintomas após o tratamento foi de 0,46 horas e a resolução completa em 15,5 horas. O estudo concluiu que uma única dose de pdC1-INH de 20 U/kg é segura e eficaz no tratamento de crises sucessivas de AEH em qualquer local do corpo. Além disso, nenhum anticorpo de bloqueio anti-C1-INH foi detectado nos pacientes131. Esta dose deve ser utilizada em crises de vias aéreas superiores e de face, que apresentam risco de vida em potencial. De acordo com estudos anteriores, uma dose de 500 ou 1000 U pode ser suficiente em crises de menor gravidade, como o angioedema de extremidades e nas crises abdominais62,134,135. Berinert® está atualmente licenciado na Europa, Estados Unidos e no Brasil, e é aprovado para autoadministração domiciliar. O fármaco é geralmente bem tolerado e não há evidência de doença tromboembólica ou de transmissão de agentes infecciosos associados com a sua administração136,137.
Cinryze® é um concentrado de pdC1-INH nanofiltrado aprovado para o tratamento e a prevenção de crises de AEH na Europa, apenas para a prevenção nos Estados Unidos e ainda não aprovado no Brasil. Estudos, incluindo dois estudos duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, demonstraram sua eficácia. Da mesma forma que com o Berinert®, a autoadministração de Cinryze® reduziu significativamente a duração e a gravidade das crises, além da necessidade de analgésicos. Uma dose de 1000 U é utilizada para o tratamento das crises, a qual pode ser repetida uma hora mais tarde, se necessário109,138.
Ruconest®, um C1-INH recombinante humano (rhC1-INH) obtido a partir do leite de coelhas transgênicas, foi desenvolvido para o tratamento das crises de AEH. Dois estudos clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo diferentes foram realizados na Europa e na América do Norte e demonstraram a eficácia e segurança do rhC1-INH, sem eventos adversos trombóticos observados139,140. Devido a sua glicosilação original, sua meia-vida é mais curta que a dos C1-INH derivados do plasma humano, e espera-se que o rhC1-INH seja mais eficaz no tratamento das crises de AEH que na profilaxia, mas um estudo recente demonstrou benefícios na profilaxia de longo prazo114. Como reações anafiláticas em pacientes sensibilizados por coelho são raramente observadas, os pacientes devem ser indagados em relação a contato e reação alérgica anterior a coelho. A dose recomendada é de uma injeção intravenosa de 50 U/kg para adultos com um peso corporal inferior a 84 kg e uma dose de 4200 U (dois frascos) para adultos com peso superior140. Ruconest® foi aprovado na Europa e nos EUA, mas não no Brasil. O rhC1-INH beneficiará especialmente aqueles pacientes que não desejam ser tratados com um produto derivado de sangue humano por motivos religiosos, morais ou outros141.

ICATIBANTO
O Icatibanto (Firazyr®) é uma molécula sintética semelhante à bradicinina para injeção subcutânea em pacientes com AEH com deficiência de C1-INH, agindo como um antagonista competitivo e seletivo do receptor B2 da bradicinina. A segurança e eficácia do Icatibanto foram avaliadas e demonstradas em três ensaios clínicos de fase III, multicêntricos, controlados, duplo-cegos e randomizados (Os estudos FAST - For Angioedema Subcutaneous Treatment). O tempo médio para o alívio significativo dos sintomas é menor com o Icatibanto do que com o ácido tranexâmico ou placebo142,143. Crises de AEH são resolvidas mais rapidamente após o tratamento precoce com Icatibanto em comparação com o tratamento tardio; recomenda-se que o medicamento seja administrado nas primeiras seis horas após o início da crise144. Como ocorre com o Berinert®, o Firazyr® também é licenciado para autoadministração. O uso domiciliar é seguro e preferido pela maioria dos pacientes, que apenas relatam eritema e dor no local da injeção que se resolvem espontaneamente145. O Icatibanto é licenciado para uso, inclusive para a autoadministração, a uma dose de 30 mg por via subcutânea, na Europa, Estados Unidos e Brasil. Se a resposta for inadequada ou houver recidiva dos sintomas, podem ser administradas injeções adicionais de 30 mg, em intervalos de 6 horas, até o máximo de três injeções em 24 horas. Atualmente, o Icatibanto está licenciado para os pacientes acima de 18 anos de idade. No entanto, estão em curso estudos abordando a sua utilização em crianças146.

ECALLANTIDE
Ecallantide (Kalbitor®) é um potente inibidor da calicreína, aprovado para utilização nos EUA, que acarreta a diminuição da produção de bradicinina147. Dois grandes ensaios clínicos de fase III ("Evaluation of Dx-88's Effect in Mitigating Angioedema - EDEMA"), controlados com placebo, demonstraram a eficácia da medicação. A dose recomendada é de 30 mg administrada por via subcutânea, e o medicamento não está aprovado para autoadministração domiciliar, porque anafilaxia foi observada em aproximadamente 3% dos doentes tratados148,149. Não está disponível em nosso país.

CONCLUSÃO
Todos os medicamentos mencionados para tratamento das crises de AEH são altamente eficazes e não existem estudos comparativos entre eles. Os concentrados do pdC1-INH e o C1-INH recombinante devem ser administrados por via intravenosa, requerendo um tempo ligeiramente maior para sua administração. O Icatibanto é administrado por via subcutânea e tem um início de ação mais rápido. No entanto, em cerca de 10% das crises tratadas, é necessária uma segunda injeção44. Por outro lado, a taxa de recidivas das crises é muito baixa com os concentrados do pdC1-INH. Concentrados do pdC1-INH e o Icatibanto são licenciados para autoadministração caseira. A Tabela 5 resume os medicamentos utilizados no tratamento e profilaxia do AEH.


COMO DEVE SER A ABORDAGEM DO ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO EM SITUAÇÕES ESPECIAIS?
Crianças e adolescentes
Na maioria dos pacientes, o início das crises do AEH com deficiência do C1-INH ocorre na primeira ou segunda década de vida, em média entre 4 e 12,5 anos e com apresentação variável5,150-154. O diagnóstico clínico e laboratorial nessa faixa etária é semelhante ao do adulto. Os sintomas são raros durante a infância e, muitas vezes, se agravam na puberdade, principalmente em mulheres, estando associados aos níveis crescentes de estrogênio endógeno150,155. O início precoce e a frequência de episódios preveem a gravidade da doença na idade adulta5,154. Em relação ao AEH com C1-INH normal, sua incidência é extremamente rara em pacientes pediátricos155.
Embora a morte por asfixia possa ocorrer em qualquer idade, casos fatais devido ao edema de laringe são menos comuns em pacientes pediátricos. No Reino Unido, 6,3% das crianças com AEH tiveram episódios com risco de vida reportados pelos pediatras156. Em uma série de 70 mortes, três ocorreram em pacientes com menos de 21 anos de idade130. O diagnóstico diferencial inclui alergia alimentar, crupe, pseudo crupe, aspiração de corpo estranho e epiglotite aguda. Por outro lado, crises abdominais são frequentes em pacientes pediátricos, mas muitas vezes não são reconhecidas e o diagnóstico diferencial é amplo, incluindo apendicite aguda, linfadenite mesentérica, intussuscepção, má rotação parcial com torção intestinal, divertículo de Meckel, ovários policísticos, torção testicular ou de ovário, hemorragia ou infarto intestinal, porfiria, e peritonite recorrente da febre familiar do Mediterrâneo. A resposta clínica e ultrassonográfica à terapia específica ajudam a diferenciar o episódio de AEH de outras doenças abdominais155.
Todas as crianças com suspeita clínica ou que são parentes de primeiro grau de pacientes com AEH devem ser rastreadas. Antes da idade de 1 ano, os níveis de C4 e de C1-INH são fisiologicamente mais baixos do que em adultos, e os testes devem ser repetidos após este período para se confirmar o diagnóstico de AEH com deficiência de C1-INH157-159). Os testes genéticos com o sangue periférico ou do cordão umbilical são uma alternativa em recém-nascidos e lactentes.
A farmacoterapia tem algumas particularidades nesta faixa etária. Andrógenos atenuados devem ser evitados, uma vez que provocam o fechamento prematuro da placa epifisária de crescimento, reduzindo a estatura final do paciente. Agentes antifibrinolíticos são alternativas mais aceitáveis para a profilaxia de longo prazo em crianças com AEH, embora sua eficácia não tenha sido comprovada e há a possibilidade de ocorrência de eventos adversos. O plasma fresco congelado pode ser utilizado nas crises ou na prevenção de crises associadas a procedimentos cirúrgicos e dentais, quando o concentrado de pdC1-INH não estiver disponível150. No Brasil, o concentrado de pdC1-INH (20 UI/kg) e o Icatibanto (30 mg) foram aprovados para o tratamento de episódios de AEH em pacientes de 12 e 18 anos de idade, respectivamente.
AEH durante a gravidez, parto, pós-parto e lactação
Os hormônios, em particular o estrogênio, são fatores relevantes de desencadeamento de crises de AEH em pacientes do sexo feminino. Assim, os sintomas podem se tornar mais frequentes e mais graves durante a gravidez, pós-parto e durante a lactação em mulheres com AEH com ou sem deficiência de C1-INH64,155,160,161. No entanto, ainda há número limitado de estudos nessas situações, especialmente nos casos de AEH sem deficiência de C1-INH. Devido ao potencial agravamento da doença durante a gravidez, parto, pós-parto e lactação, e, também, à restrição ao uso de medicamentos apropriados, recomendase que as mulheres com AEH sejam acompanhadas de forma frequente e regular durante estas fases de suas vidas64,155.
No planejamento da gravidez, mulheres utilizando profilaxia de longo prazo com andrógenos atenuados devem interromper o tratamento pelo menos um mês antes da concepção. O uso de andrógenos não é recomendado durante a gravidez; eles atravessam a barreira placentária e podem resultar em virilização do feto, levando a pseudo-hermafroditismo feminino. O ácido tranexâmico também atravessa a barreira placentária e pode provocar efeitos colaterais para o feto, embora muito menores do que aqueles causados por andrógenos. Devido a sua meia-vida curta, a interrupção do tratamento com antifibrinolíticos pode ser feita alguns dias antes da concepção64,155,162.
A gravidez pode melhorar, piorar ou não ter impacto sobre a frequência e gravidade dos episódios de AEH, o que torna difícil prever a evolução das pacientes163-165. Um estudo, que avaliou o prognóstico do AEH com deficiência de C1-INH durante a gravidez, observou um aumento da frequência e gravidade das crises em mulheres grávidas que referiam início precoce dos sintomas de AEH ou que relatavam o trauma como um importante fator desencadeante165,166. A frequência de crises durante gravidez anterior não tem valor preditivo para a evolução do AEH durante gestações posteriores. Por outro lado, pacientes sintomáticas têm uma chance maior de trabalho de parto prematuro ou aborto devido à atividade da bradicinina, que leva à contração do músculo liso do útero64. Apesar dos resultados divergentes, a tendência é o agravamento dos sintomas durante o primeiro trimestre da gravidez, quando as mulheres que estavam utilizando profilaxia de longo prazo têm que interromper ou modificar a profilaxia e quando os níveis de estrogênio no sangue são mais elevados. O segundo trimestre foi descrito como o período mais calmo devido aos níveis permanentemente altos de hormônios. No terceiro trimestre, o aumento dos níveis de progestágenos associado com a produção de estrógenos placentários e de prolactogênio podem aumentar a atividade da doença64.
Nos casos graves de AEH, quando a profilaxia de longo prazo é necessária, o concentrado de pdC1-INH está indicado6,80,96,167. A dosagem administrada é determinada de acordo com a gravidade da doença e varia de 500 U, uma vez por semana, a 2.000 U, duas vezes por semana168,169. A meia-vida curta (72 horas) e o custo alto do produto ainda dificultam sua utilização rotineira em alguns países. Existem poucos estudos sobre a eficácia do concentrado de pdC1-INH em pacientes com AEH com C1-INH normal e os resultados são variáveis128,170. O uso de ácido tranexâmico durante a gravidez pode ser indicado quando o concentrado de pdC1-INH não estiver disponível. A dosagem é semelhante à dose prescrita para pacientes que não estão grávidas. Alguns autores recomendam o uso com cautela devido ao efeito pró-trombótico, especialmente em pacientes com história pessoal e/ou familiar de tromboembolismo91.
A profilaxia de curto prazo em qualquer procedimento realizado durante a gravidez deverá ser considerada. O tratamento de escolha também é a administração de concentrado de pdC1-INH, 1 a 6 horas antes do procedimento64. Se o concentrado não estiver disponível, plasma fresco congelado e/ou o ácido tranexâmico podem ser administrados. Para evitar uma possível crise durante o parto, alguns autores têm recomendado a administração de concentrado de pdC1-INH (500 ou 1.000 U), uma hora antes do procedimento163,165. No entanto, um consenso internacional recomendou abordagem de observação durante o parto, assim como a disponibilidade de, pelo menos, uma dose de concentrado de pdC1-INH na sala de parto. A administração profilática de concentrado de pdC1-INH é formalmente indicada para partos difíceis exigindo fórceps, em pacientes sem controle da doença e em caso de cesariana64.
Durante a gravidez, as crises se manifestam predominantemente no abdômen, o que dificulta o diagnóstico diferencial com outras complicações associadas à gravidez64. A ultrassonografia abdominal é útil no diagnóstico diferencial nessa situação. O tratamento de crises durante a gravidez inclui a prescrição de medicamentos sintomáticos (analgésicos), hidratação e uso de concentrado de pdC1-INH ou plasma fresco congelado, quando o primeiro não estiver disponível64.
Crises durante o parto geralmente ocorrem imediatamente após ou no prazo de 48 horas posteriores ao mesmo, e podem ter consequências graves64,171. No período pós-parto, algumas mulheres podem experimentar angioedema da vulva e dos locais de infusão, bem como obstrução uretral e crises abdominais, sendo, portanto, recomendada a observação da paciente durante 72 horas após o parto6,64. Estudos mostram que, independentemente do tipo de parto, as crises são raras, mesmo sem profilaxia164,165. O hospital onde o parto será realizado deve ter medicação de prevenção e pessoal capacitado para assistência de pacientes com AEH.
A maioria das mulheres experimenta aumento da frequência e da gravidade das crises de AEH durante a lactação, interferindo com a amamentação172. Concentrações mais elevadas de prolactina parecem ser responsáveis pelo aumento temporário das crises após o parto165. Andrógenos e antifibrinolíticos são excretados no leite humano e, por isso, devem ser evitados durante a amamentação.
O tratamento de escolha das crises durante a gravidez, parto, pós-parto e amamentação é o concentrado de pdC1-INH. Vários estudos têm comprovado a sua eficácia e segurança64,163,165. Quando o concentrado de pdC1-INH não estiver disponível para tratamento das crises, o plasma fresco congelado pode ser administrado64. Para ambos, a dosagem, os riscos e as precauções são os mesmos que para as mulheres não grávidas. Não há estudos controlados de tratamento de episódios de AEH durante esses períodos com Icatibanto, Ecallantide e C1-INH recombinante.
Em resumo, a utilização dos medicamentos disponíveis para o tratamento do AEH com ou sem deficiência de C1-INH é limitada durante a gravidez, o parto ou pós-parto (Tabela 6). O concentrado de pdC1-INH é o único medicamento recomendado por todos os estudos publicados. Em nosso país, o concentrado de pdC1-INH atualmente é aprovado pela ANVISA, embora ainda não esteja incluído na lista de medicamentos de alto custo fornecidos pelo governo.


QUAL É O IMPACTO DO ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO SOBRE A QUALIDADE DE VIDA?
Ao longo das últimas três décadas, estudos têm cada vez mais avaliado o impacto de várias doenças sobre a qualidade de vida dos pacientes (QV), mas só recentemente foi estudado o impacto do AEH sobre a QV dos pacientes8. As publicações ainda são escassas e, somente há pouco, foi padronizado um questionário internacional específico a partir de um projeto multicêntrico espanhol173.
Um estudo brasileiro com 35 pacientes com idade superior a 15 anos, utilizando o Short Form-36 (SF-36), observou que 90,4% tiveram pontuação abaixo de 70, sendo a vitalidade e os aspectos sociais as áreas mais afetadas84. Em uma coorte sueca, foi observada redução significativa na pontuação EuroQol 5D (EQ5D) durante a crise de AEH. Absenteísmo do trabalho/escola foi detectado em 44,6% dos pacientes, sendo mais frequente em pacientes com doença grave (81%)174.
O AEH reduz significativamente a qualidade de vida dos pacientes, a qual pode ser recuperada com o tratamento adequado108,112. Um estudo, utilizando os questionários Dermatology Life Quality Index (DLQI, Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia) e SF-36, mostrou que a administração intravenosa caseira do concentrado de pdC1-INH melhorou a qualidade de vida de pacientes com doença grave ou debilitante175. O desenvolvimento de novas ferramentas de avaliação da QV ajudará os profissionais de saúde a quantificar o nível de redução causado pelo AEH e o impacto de intervenções terapêuticas.

CONSIDERAÇÕES FINAIS
A educação dos profissionais da área da saúde, dos pacientes e de seus familiares é fundamental para o sucesso da abordagem do AEH, a qual tem melhorado nos últimos anos no Brasil. O reconhecimento de pacientes com a doença tem sido maior e mais precoce, e novas opções terapêuticas estão disponíveis agora1. Por outro lado, o acesso à medicação ainda é restrito176.
Em relação ao diagnóstico do AEH, Bork et al. identificaram subtipos de AEH com C1-INH normal, um deles associado às mutações do fator XII da coagulação46,52. Há outras condições que causam o angioedema sem urticária que tem causas genéticas e ambientais desconhecidas, e são difíceis de serem diagnosticadas e tratadas22.
A profilaxia de longo prazo com pdC1-INH foi estabelecida para os doentes com doença grave ou com condições especiais177. Estudos estão avaliando o uso subcutâneo destes produtos, o que promete ser um avanço no tratamento dos pacientes113. Outros produtos estão sendo investigados para a profilaxia de longo prazo, incluindo um bloqueador de bradicinina e um inibidor da calicreína, ambos de uso oral, e um anticorpo monoclonal que inibe a calicreína do plasma de uso subcutâneo (DX-2930)148,178-181. Como as terapias preventivas nem sempre são eficazes e não têm indicação universal, os pacientes devem dispor de medicamentos para tratamento das crises de AEH. A autoadministração domiciliar de Icatibanto e de pdC1-INH foi aprovada pela Agência Reguladora Brasileira, a ANVISA, estando de acordo com a experiência internacional.
Especialistas da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e do Grupo Brasileiro de Estudos de Angioedema Hereditário (GEBRAEH) desenvolveram essas diretrizes para o diagnóstico e terapia do AEH, com o objetivo de ajudar os profissionais da área da saúde na identificação e abordagem desta doença. O AEH atualmente é menos negligenciado, mas precisamos continuar progredindo. Uma versão em inglês destas diretrizes será publicada simultaneamente na revista Clinics.

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