Classificação atual do Angioedema Hereditário

Camila Lopes Veronez, Consultora Científica da ABRANGHE, Pesquisadora na Universidade da Califórnia San Diego

 

Novo uso de plasma fresco congelado no tratamento de angioedema hereditário

Novo uso de plasma fresco congelado no tratamento de angioedema hereditário: uma história de sucesso do Paquistão

Editor de monitoramento: Alexander Muacevic e John R Adler

Amber Sabeen Ahmed  e Sidra Fayyaz 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7485914/

O angioedema hereditário devido à deficiência do inibidor da esterase C1 (C1-INH) é uma doença rara com risco de vida que afeta cerca de uma em 10.000 a uma em 150.000 pessoas. Setenta e cinco por cento dos casos são autossômicos dominantes e 25% dos casos são devido a mutação espontânea. É causada por uma deficiência hereditária de C1-INH que é quantitativa (tipo 1) ou funcional (tipo 2).

O C1-INH é um inibidor chave do fator XIIa, fator XIIf e calicreína plasmática, todos enzimas importantes na cascata calicreína-quinina. A deficiência de C1-INH causa a ativação da cascata. O cininogênio de alto peso molecular, principalmente, apresenta clivagem excessiva, o que causa aumento na produção de bradicinina. A bradicinina assim produzida causa aumento da permeabilidade vascular, que, por sua vez, causa inchaço e inflamação.

O nível sérico de C4 é um teste de triagem prontamente disponível para AEH, quase sempre com níveis diminuídos durante as crises.

O tratamento de suporte com anti-histamínicos e corticosteroides tem um papel muito limitado em seu manejo. A base do tratamento de emergência em ataques agudos inclui o concentrado de C1-INH (derivado do plasma ou recombinante) ou antagonistas do receptor de bradicinina. As terapias direcionadas, entretanto, não estão disponíveis na maioria dos países de baixa e média renda (LMICs) como o Paquistão. Existem alguns dados publicados sobre o uso de plasma fresco congelado (FFP) para o tratamento agudo da doença. Apresentamos aqui um caso de angioedema hereditário com risco de vida devido a uma deficiência de inibidor de C1-esterase sendo tratada com sucesso com plasma fresco congelado.

Apresentação do caso

Um homem de 30 anos, solteiro, contador por ocupação, deu entrada no pronto-socorro do Hospital Universitário Aga Khan com broncoespasmo grave, dificuldade respiratória e angioedema. Seus sintomas se desenvolveram, após uma queda no chão com um pequeno ferimento no rosto, sobre a área abaixo da pálpebra inferior esquerda, seis horas atrás. O inchaço começou na área do trauma e gradualmente se espalhou por toda a face, incluindo ambas as pálpebras. Ele não tinha história de ingestão de qualquer alimento ou medicamento antes do desenvolvimento de inchaço. Ele tinha um histórico de ataques múltiplos semelhantes, mas leves no passado (oito a 10 vezes nos últimos três anos).

Ao chegar ao pronto-socorro (PS), apresentava evidente desconforto respiratório com chiado audível e voz rouca. Ele era taquipneico com frequência respiratória de 38 / min e tinha frequência cardíaca de 135 / min com pressão arterial de 100/75. Ele recebeu esteroides intravenosos (IV), adrenalina e anti-histamínico imediatamente, sem alívio dos sintomas. Seu estado piorou e ele repentinamente teve uma parada cardiorrespiratória. Teve reanimação cardiopulmonar (RCP) por volta de cinco minutos com atividade elétrica sem pulso (AESP) e foi intubado e encaminhado para unidade de terapia intensiva (UTI). Seu prontuário indicava que ele era um caso de angioedema hereditário. Ele foi iniciado com plasma fresco congelado (FFP) após duas horas de admissão ER, pois não havia outra opção de tratamento disponível. Ele continuou recebendo FFP a cada seis horas até a resolução dos sintomas, o que demorou cerca de 18 horas. Seu edema laríngeo foi resolvido sugerido por um vazamento de manguito positivo, que foi detectado ao desinsuflar o balão de seu tubo endotraqueal. Ele não desenvolveu nenhuma reação adversa relacionada à transfusão. Ele foi extubado com sucesso no 3º dia de sua internação na UTI. Sua amostra de sangue, colhida no momento da intubação, antes de qualquer transfusão de FFP, mostrou um baixo nível de C4 0,10 g / l (intervalo normal (0,12-0,36)). O paciente se recuperou totalmente e foi transferido para uma unidade reduzida monitorada e, em seguida, para uma enfermaria de cuidados gerais. O paciente e seus familiares foram orientados sobre como evitar os fatores desencadeantes e informar precocemente ao hospital se os sintomas surgirem.

Discussão

Nosso caso descreve o primeiro tratamento publicado com sucesso de HAE com risco de vida com FFP do Paquistão. O AEH, descrito pela primeira vez em 1882, é um distúrbio hereditário autossômico dominante. Clinicamente, o AEH se apresenta como episódios recorrentes de edema subcutâneo e submucoso não pruriginoso, que pode ser localizado nas extremidades, face, intestinos ou trato respiratório superior. Podem ocorrer episódios abdominais, acompanhados de náuseas intensas e dor simulando abdome agudo.

O edema de laringe, se presente, pode contribuir significativamente para a mortalidade, que é relatada em torno de 15% -30% na literatura. Nosso paciente desenvolveu edema laríngeo significativo levando a hipóxia significativa e parada cardiorrespiratória. Com base em seu diagnóstico anterior de AEH, nosso paciente iniciou o tratamento com FFP.

O tratamento recomendado para esta complicação do AEH com risco de vida são os concentrados do inibidor C1 (C1-INH) (derivados do plasma ou recombinantes) ou antagonistas do receptor de bradicinina. Ecallantide, que é um inibidor da calicreína plasmática, e icatibant, um antagonista do receptor de bradicinina B2, foram recentemente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de ataques agudos de AEH.

Na ausência dessas terapias específicas no Paquistão, o FFP permaneceu a única opção de tratamento disponível para o nosso paciente, pois contém C1-INH. Essa terapia foi iniciada duas horas após a chegada do pronto-socorro, que também foi o tempo mediano observado em um estudo detalhado da África e do Irã, analisando alguns episódios de AEH.

A dosagem de FFP recebida por nosso paciente foi de 6 unidades (aproximadamente 20 ml / kg), o que levou à resolução completa dos sintomas em 18 horas. Existem dados publicados limitados sobre a dosagem exata de FFP. Em alguns estudos, as estimativas de 1-4 unidades ou 20 mL / kg de FFP foram consideradas eficazes.

Embora a literatura do AEH sugira efeitos colaterais ocasionais com seu uso, não encontramos nenhum efeito adverso. Também existem preocupações sobre sua segurança em alguns estudos, sugerindo que seu uso pode precipitar angioedema devido a substratos nocivos. 

O tratamento com FFP oferecido em tempo hábil ao nosso paciente resultou na resolução completa do angioedema e foi um salva-vidas. Aloimunização e sobrecarga de volume, conhecidas como efeitos adversos do uso de FFP, também não foram observadas em nosso paciente. Em nosso ambiente de recursos limitados, com a indisponibilidade de terapias direcionadas, o tratamento com FFP provou ser altamente eficaz e seguro no manejo de nosso paciente.

Conclusões

Esta é a primeira vez que o tratamento bem sucedido de angioedema hereditário com FFP foi relatado no Paquistão. Na ausência de terapia direcionada na maioria dos LMICs, o FFP é uma opção terapêutica alternativa para o manejo agudo do HAE. Precisamos de estudos comparativos entre terapias direcionadas e FFP para estabelecer seu uso para esta condição rara, especialmente em ambientes com poucos recursos. Também precisamos ter recomendações claras para o uso de FFP, em relação aos limites de tratamento, tempo para iniciar a terapia e dosagem.

A importância do histórico familiar para diagnóstico precoce de AEH

Relato de Caso Cita Importância do Histórico Familiar para Diagnóstico precoce de AEH

24 DE JANEIRO DE 2019

DE ANA PENA 

EM NOTÍCIAS 

O caso de um homem com angioedema hereditário (AEH) que permaneceu sem diagnóstico por 62 anos ressalta a importância de avaliar cuidadosamente não apenas os dados clínicos de pacientes suspeitos, mas também sua história familiar.

Devido ao atraso do diagnóstico, o paciente foi submetido a múltiplas internações hospitalares e intervenções ineficazes e angustiantes.

Uma história familiar de sintomas de angioedema foi ignorada por médicos e ele só foi diagnosticado após a mãe de um de seus netos ter suspeitado de AEH em seu filho.

Com base nas informações que encontrou em um site da associação de pacientes, ela sugeriu exames de sangue (C4 e C1 inibidor de esterase) que levaram ao diagnóstico apropriado de AEH tipo 1 em seu filho e nos outros membros da família afetados.

O relatório, " O médico e angioedema hereditário amigo ou inimigo: atraso de diagnóstico de 62 anos e procedimentos iatrogênicos " , foi publicado na revista Allergy, Asthma & Clinical Immunology .

Descreve o caso de um homem de 72 anos na Bulgária que começou a sentir os primeiros sintomas da doença - dor abdominal recorrente e grave - aos 8 anos de idade.

Os episódios geralmente começavam como uma dor semelhante à cólica que se espalhava progressivamente por todo o abdômen, acompanhada de vômitos, diarreia, debilitação e, muitas vezes, perda temporária de consciência.

Durante sua adolescência e início da idade adulta, ele começou a experimentar episódios de inchaços subcutâneos (sob a pele), frequentemente provocados por ferimentos leves.

Os ataques duraram de dois a três dias, ou mais, e não responderam à terapia antialérgica. Uma erupção cutânea também ocorreu algumas vezes.

A história familiar sugeriu a presença de uma condição hereditária porque o pai do paciente tinha sintomas semelhantes; mas essa evidência foi ignorada pelos médicos na época.

Após o seu 26º aniversário, e nos 30 anos seguintes, o paciente continuou a sofrer frequentes episódios de dor abdominal, o que o fez pagar inúmeras visitas ao pronto-socorro. Ele foi admitido quatro a seis vezes por ano no hospital, sem receber um diagnóstico definitivo.

Quando tinha 65-70 anos, recebeu múltiplos diagnósticos no hospital, submetidos a três intervenções cirúrgicas de emergência, cinco endoscopias e cinco colonoscopias.

O diagnóstico múltiplo incluiu colecistite (inflamação da vesícula biliar), íleo mecânico (obstrução intestinal) e vólvulo agudo (torção no intestino que causa obstrução intestinal).

Vários pólipos do cólon benigno (supercrescimento de pequenas células no intestino grosso) foram removidos através de cirurgia, mas pareciam não estar relacionados aos sintomas abdominais do paciente.

O paciente recusou novas cirurgias, dadas as intervenções ineficazes e agravantes que ele havia experimentado.

Aos 70 anos, um dos seus netos desenvolveu episódios recorrentes de inchações na face, boca e garganta e dor abdominal, que durou uma semana e foram resistentes à terapia antialérgica.

Os ataques não tinham relação com nenhum gatilho óbvio (por exemplo, comida, drogas), exceto que, às vezes, pareciam ser provocados por ferimentos.

A mãe do menino notou que sintomas semelhantes haviam ocorrido em pelo menos três gerações da família do marido. Ela foi pesquisar na internet possíveis doenças associadas a esses sinais e sintomas.

Depois de ler um site da associação de pacientes, ela começou a suspeitar de AEH e sugeriu que o menino fosse testado quanto à deficiência de proteínas do complemento C4 e inibidores da C1 esterase (C1-INH) - dois marcadores bioquímicos de AEH.

Os resultados confirmaram o diagnóstico de AEH tipo 1 (níveis sanguíneos reduzidos de inibidor de C1) tanto na criança quanto em outros seis membros da família, incluindo o avô do menino, que permaneceu sem diagnóstico quase toda a sua vida.

Todos os pacientes foram tratados por angioedema mediada por bradicinina. Os adultos foram dadas Pharming ‘s Ruconest ( humano recombinante Cl-INH ), e as crianças foram tratadas com CSL Behring ‘s Berinert (C1-INH), todos com uma boa resposta clica.

Os pesquisadores agora enfatizam a importância de observar a história familiar de pacientes com suspeita de AEH, pois a doença pode estar presente em gerações sucessivas.

“Portanto, a triagem por histórico e física, com exames direcionados de C1-INH e C4, deve se tornar o padrão de prática para todos os membros da família de um paciente com AEH”, destacaram.

O estudo também destaca “a importância de informações precisas e publicamente disponíveis fornecidas pelas associações de pacientes (http://www.AEHi.org) e a mudança geral de paradigma para (...) diagnóstico e tratamento individualizados em doenças raras.”

 

 

 

Angioedema Hereditário e Adquirido - diferença no diagnóstico

Diagnóstico de Angioedema Hereditário com deficiência de C1-INH

Takhzyro (lanadelumabe) novo medicamento para AEH

Anvisa aprova medicamento para angioedema hereditário

Publicado 17 fevereiro, 2020

A Shire, empresa do grupo Takeda, anuncia a aprovação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) do Takhzyro (lanadelumabe). O medicamento é indicado especificamente para a prevenção das crises causadas pelo angioedema hereditário (AEH), em pacientes adultos e pediátricos a partir de 12 anos de idade. Ele poderá ser administrado pelo paciente ou cuidador em ambiente domiciliar, via injeção subcutânea (somente após o treinamento sobre a técnica por um profissional de saúde).

O AEH é uma doença genética rara, que não tem cura. Os pacientes sofrem ataques recorrentes de inchaços em diversas partes do corpo como rosto, abdômen, mãos e garganta. Esses episódios causam dor e, no caso de obstrução das vias aéreas e asfixia, podem ser fatais. O diagnóstico enfrenta inúmeras barreiras, como desconhecimento e sintomas similares a outras doenças.

A aprovação do lanadelumabe foi baseada na pesquisa de fase 3 ad-hoc realizada pelo Estudo HELP, em que foi comprovado que o medicamento começa a prevenir as crises de AEH a partir do primeiro dia de tratamento, com redução de 80,1% na taxa média mensal de ataques comparado ao placebo.

Fonte: Redação Panorama Farmacêutico

https://panoramafarmaceutico.com.br/2020/02/17/anvisa-aprova-medicamento-para-angioedema-hereditario/ 

Custo de medicamento para AEH são insustentáveis

Estudo recente recente mostra que os custos da terapia medicamentosa com angioedema hereditário são insustentáveis

Dados do mundo real mostram que seis meses de custos de medicamentos custam US $ 335.000 ou mais

https://www.prnewswire.com/news-releases/recent-prime-study-finds-hereditary-angioedema-drug-therapy-costs-are-unsustainable-301042386.html

EAGAN, Minn. - 17 de abril de 2020 - A Prime Therapeutics LLC (Prime), gerente de benefícios de farmácia (PBM) que atende 30 milhões de pessoas, avaliou seus dados integrados de reclamações médicas e de farmácia para identificar os novos membros da terapia preventiva para angioedema hereditário (AEH). Os dados do mundo real mostraram uma diferença de US $ 26.000 entre dois medicamentos comumente usados ​​para tratar o AEH - Haegarda® e Takhzyro® -, sendo ambos insustentáveis.

A AEH é um distúrbio genético raro que resulta em edema potencialmente fatal de membros, abdômen, face, língua ou laringe e avaliou os custos de prescrição associados a esses membros. Estima-se que o AEH afete 1 em cada 50.000 pessoas nos Estados Unidos.1

Duas terapias preventivas de AEH relativamente novas chegaram ao mercado nos últimos dois anos; terapia de dosagem com base no peso, administrada por via subcutânea (SC), C1-INH (Haegarda) e terapia de dosagem fixa SC lanadelumab (Takhzyro), ambas são indicadas para profilaxia de longo prazo para AEH e foram analisadas no estudo. Pouco se sabe sobre seu uso ou custo no mundo real. Ao analisar 15 milhões de associados segurados no livro comercial da Prime, os pesquisadores descobriram 58 membros que se enquadram nos critérios de estudo: 1) ser novo na terapia com AEH Haegarda ou Takhzyro, 2) usar apenas um medicamento preventivo contra AEH e 3) estar continuamente matriculado no Prima antes, durante e após o início da terapia preventiva com AEH.

O estudo avaliou o custo das duas terapias em um período de 6 meses. O custo médio da Haegarda foi de quase US $ 227.000 vs. O Takhzyro tem mais de US $ 278.000 - uma diferença de US $ 51.000 (22%). Às vezes, é necessária terapia medicamentosa sob demanda adicional no início do evento, como inchaço da face, garganta ou intestino. Os membros que tomavam Haegarda tinham uma média de US $ 335.000 em terapia sob demanda, além da terapia com Haegarda, enquanto a terapia sob demanda dos membros do Takhzyro mais a média da terapia em Takhzyro era de US $ 361.000. Juntos, os custos iniciais de tratamento profilático e sob demanda mostraram que o Takhzyro foi US $ 26.000 a mais do que a Haegarda no período de 6 meses.

"Esses resultados do estudo são significativos, apesar do pequeno tamanho da amostra", disse Kevin Bowen, MD, MBA, principal pesquisador de resultados de saúde da Prime. “Tomar os dados de custo reais das reivindicações médicas e de farmácia para avaliar dois medicamentos profiláticos para profilaxia de AEH recentemente aprovados pela FDA é extremamente importante para ajudar a tomar decisões críticas sobre a colocação de formulários, a contratação de fabricantes e o tratamento mais econômico dos membros. Devido à despesa notável desses tratamentos, acordos baseados em valor e estratégias de produtos preferenciais devem ser considerados. ”

O Instituto de Revisão Clínica e Econômica (ICER) também analisou o custo das terapias com AEH. Os modelos do ICER descobriram que os medicamentos atuais tinham um preço acima do limite geralmente aceito de US $ 150.000 por ano de vida ajustado à qualidade (QALY).

Esta pesquisa premiada em ouro será apresentada no evento de aprendizado virtual da Academy of Managed Care Pharmacy (AMCP) 2020, de 20 a 24 de abril.

1. Institutos Nacionais de Saúde, Biblioteca Nacional de Medicina: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-angioedema

Sobre a Prime Therapeutics A Prime Therapeutics LLC (Prime) torna os cuidados com a saúde melhores, ajudando as pessoas a obter o medicamento

Melhorar a imunidade

ARTIGO DE REVISÃO

Angioedema hereditário

Lista de autores.

• Paula J. Busse, MD, 
• e Sandra C. Christiansen, MD

19 de março de 2020

N Engl J Med 2020; 382: 1136-1148
DOI: 10.1056 / NEJMra1808012

Editores

Dan L. Longo, MD, Editor

O angioedema hereditário é um distúrbio raro e potencialmente fatal, caracterizado por ataques de inchaço cutâneo e submucoso. Quincke descreveu pela primeira vez sua apresentação clínica e o reconhecimento de Osler do padrão de herança autossômica dominante se seguiu em 1888.  O nome inicial do distúrbio, "edema angioneurótico hereditário", transmitia o viés que ele originou da neurose. Nos últimos 40 anos, investigações científicas identificaram o defeito fundamental do angioedema hereditário como uma deficiência da proteína inibidora funcional de C1, um inibidor de protease na superfamília da serpina  e estabeleceram que a bradicinina é o mediador biológico do inchaço.Em 2000, foi descrito angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, para os quais estão surgindo mecanismos moleculares.  Apesar do progresso na descoberta da fisiopatologia do angioedema hereditário, um atraso no diagnóstico adequado e uma escassez de abordagens terapêuticas eficazes dificultaram o tratamento eficaz da doença até recentemente. Os avanços previstos em 2008 , no entanto, já foram alcançados, com insights de pesquisas básicas traduzidas em novas terapias.

Este artigo analisa o progresso realizado na última década na elucidação dos mecanismos fisiopatológicos do angioedema hereditário e o desenvolvimento subsequente de tratamentos direcionados para o distúrbio, com reduções antecipadas na morbimortalidade e uma melhoria na qualidade de vida. A vinheta clínica abaixo ilustra o profundo efeito desses tratamentos.

Caso Clínico

Uma mulher de 26 anos apresentou história, desde a infância, de edema cutâneo, dor abdominal intensa, náusea e vômito. Os ataques ocorreram quase semanalmente, resolvendo-se espontaneamente por um período de 2 a 5 dias. O edema da laringe exigiu intubação em quatro ocasiões. Os episódios foram imprevisíveis. A mãe e o irmão do paciente tiveram ataques semelhantes, mas menos frequentes e leves. Aos 8 anos de idade, o paciente recebeu um diagnóstico de angioedema hereditário (nível C4, 0,06 g por litro [intervalo normal, 0,10 a 0,40]; nível de antígeno inibidor de C1, 0,06 g por litro [intervalo normal, 0,21 a 0,39]; e Função inibidora de C1, 14% [faixa normal,> 40%]). O tratamento precoce utilizou até 400 mg diários de danazol, um andrógeno atenuado, com sequelas de obesidade, virilização e aumento dos níveis de enzimas hepáticas. O manejo dos ataques agudos foi limitado a analgésicos e fluidos intravenosos para ataques abdominais e plasma fresco congelado para inchaço da laringe. O angioedema cutâneo não foi tratado. O paciente apresentava ansiedade e depressão, além de múltiplas limitações, como a incapacidade de se exercitar, muitos dias perdidos na escola e uma vida social restrita.

Logo após ter sido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), o inibidor de C1 derivado de plasma (Cinryze, Takeda) foi iniciado profilaticamente, na dose de 1000 unidades administradas duas vezes por semana em um centro de infusão. O tratamento dos sintomas agudos incluiu inibidor de C1 derivado de plasma e, após aprovação do FDA, icatibant, um inibidor de receptor de bradicinina B2. Ataques inovadores continuaram; as infusões foram aumentadas para três vezes por semana, com melhora marginal. A paciente começou a administrar o inibidor de C1 derivado de plasma, mas teve dificuldade no acesso venoso, e foi necessária a colocação de uma porta interna.

A paciente entrou em um ensaio clínico de lanadelumabe subcutâneo (um anticorpo monoclonal para a calicreína plasmática) e continuou no estudo de extensão de rótulo aberto até a aprovação da FDA em 2018. Ela teve apenas dois ataques leves desde o início desta terapia. O efeito sobre sua qualidade de vida tem sido dramático. Ela iniciou um programa de exercícios e dieta, perdendo mais de 45 kg. O humor dela melhorou. Ela completou a faculdade e começou a trabalhar e desfrutar de viagens internacionais e relacionamentos pessoais.

Fisiopatologia e Mecanismos do Angioedema Hereditário

Figura 1.Sistemas de contato, complemento e fibrinolítico no angioedema hereditário (HAE) e metas para a terapia disponível.Angioedema é a manifestação física de aumentos transitórios da permeabilidade vascular. A bradicinina, gerada pela ativação do sistema de contato plasmático, foi conclusivamente identificada como o mediador do inchaço no angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1.  O sistema de contato com plasma compreende fator de coagulação XII, pré- calicreína plasmática e cininogênio de alto peso molecular; a pré-calicreína plasmática e o cininogênio de alto peso molecular circulam como um complexo bimolecular 1: 1. In vivo, os componentes são montados na superfície das células endoteliais de maneira dependente do zinco ( Figura 1 ).Apesar das interações entre o contato plasmático ativado e os sistemas fibrinolíticos, os pacientes com angioedema hereditário não parecem estar em maior risco de sangramento ou trombose. 

A anormalidade fundamental nos angioedemas hereditários tipos I e II é uma deficiência do inibidor funcional de C1 (devido a uma mutação no SERPING1 ), que regula várias proteases envolvidas nas vias complemento, sistema de contato, coagulação e fibrinolítica. Dentro da cascata de contato, o inibidor de C1 inativa a calicreína plasmática, o fator XIIa e o fator XIIf, operando como uma "ratoeira molecular". Quando a ligação Arg444-Thr445 no loop reativo da molécula é clivada, um rearranjo conformacional é acionado - chamado inativação suicida - que enterra irreversivelmente a protease na molécula inibidora de C1. A inativação do suicídio resulta em um complexo inibidor-protease de C1 termodinamicamente estável.

As mutações que levam ao angioedema hereditário tipo I são diversas, com falta de sentido, absurdo, exclusão ou inserção de deslocamento de quadro ou defeitos de emenda espalhados por todo o gene, resultando em inibidor de C1 truncado ou mal dobrado que não é secretado com eficiência.  No angioedema hereditário tipo II, o defeito é tipicamente uma mutação missense no exon 8,  , afetando a alça móvel e interferindo na capacidade de inibir as proteases alvo, com raras exceções.  O limiar funcional crítico para o controle do inibidor de C1 do sistema de contato plasmático é de aproximadamente 40%.  Os níveis funcionais de inibidor de C1 no angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 são geralmente 5 a 30% do nível normal, apesar da presença de um gene normal. A causa dessa discrepância foi proposta para envolver a liberação aprimorada de complexos inibidor de C1-protease, clivagem do inibidor de C1 em uma forma inativa de 94 kD e inibição do produto genético normal pelo anormal, designado como "transinibição". Também foi relatado um efeito negativo dominante na secreção de proteínas inibidoras de C1. 

No angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1, a ativação do sistema de contato plasmático gera bradicinina, que transduz seu efeito biológico através do envolvimento de receptores acoplados à proteína G. O receptor da bradicinina B2 é constitutivamente expresso nas células endoteliais e é considerado o principal responsável pela transferência ativa de líquido para os tecidos localizados, com consequente angioedema. Mecanisticamente, a ativação do receptor de bradicinina B2 resulta na dissolução da junção aderente, que desempenha um papel crítico na limitação da permeabilidade vascular ( Figura 1) Após o envolvimento do receptor de bradicinina B2, a sinalização a jusante fosforila as moléculas de caderina endotelial vascular transmembranar, que são então internalizadas e degradadas. A contração do citoesqueleto de actina resultante aumenta o tamanho dos poros entre as células endoteliais, com consequente vazamento vascular.  Além do receptor de bradicinina B2, a especulação se centrou no papel do receptor de bradicinina B1. Embora o receptor da bradicinina B1 não seja expresso no tecido normal, estímulos inflamatórios, assim como o envolvimento do receptor da bradicinina B2, podem induzir sua expressão. Diferentemente do receptor de bradicinina B2, que é rapidamente dessensibilizado, o receptor de bradicinina B1 é lenta e parcialmente dessensibilizado após a ligação com seu agonista. Experiências ex vivo forneceram evidências de que o receptor de bradicinina B1 pode ser expresso durante ataques de angioedema, o que poderia explicar a duração prolongada dos episódios de inchaço. 

Tabela 1.Características clínicas e laboratoriais do angioedema mediado por bradicinina, segundo o tipo.

O mecanismo de edema no angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 é menos bem caracterizado, mas acredita-se que envolva sinalização de bradicinina aprimorada. O distúrbio é classificado em subtipos de acordo com a mutação genética associada: uma mutação que afeta o fator XII,  angiopoietina-1,  plasminogênio, cadeia pesada  ou cininogênio-1  ou uma mutação genética desconhecida ( Tabela 1 ). Verificou-se que a mais comum, a mutação do gene do fator XII, p.Thr309Lys, causa um limiar reduzido para a ativação do sistema de contato in vitro e in vivo.  Mutações no fator XII também criam novos locais de clivagem da plasmina  e, portanto, possíveis caminhos para a ativação do sistema de contato.

Os mecanismos subjacentes ao angioedema no angioedema hereditário com disfunção do plasminogênio,  angioedema hereditário com disfunção da angiopoietina-1 ( ANGPT1 )  e angioedema hereditário com disfunção da cadeia pesada do cininogênio-1  não são claros. A mutação do plasminogênio pode estar relacionada ao papel da plasmina na ativação do sistema de contato. A mutação ANGPT1 impede a agregação proteica multimérica necessária para o bloqueio do receptor Tie2. O Tie2 desempenha um papel na limitação da permeabilidade vascular de múltiplos mediadores.  A maioria dos pacientes que têm angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 permanece na categoria de mutação desconhecida, para a qual muitas explicações patogênicas potenciais ainda precisam ser investigadas.

Angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1
RECURSOS CLÍNICOS
O passo mais importante no diagnóstico de angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 é manter um alto índice de suspeita. Ataques recorrentes de angioedema cutâneo (assimétrico, não pruriginoso, desfigurante e sem picada) sem urticária ou remissão espontânea, sintomas abdominais graves (dor e inchaço) ou ambos devem alertar o médico para considerar o angioedema hereditário. Embora os ataques cutâneos e abdominais sejam a característica mais comum, os pacientes raramente apresentam inchaço genital e, em casos raros, inchaço da bexiga, músculo ou articulação. Os episódios da laringe são responsáveis ​​por aproximadamente 0,9% de todos os ataques; no entanto, todos os pacientes correm risco de sofrer um ataque laríngeo e mais de 50% sofrem um ataque laríngeo durante a vida. Um ataque letal da laringe pode ser a apresentação inicial. 
O angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 geralmente se desenvolve na infância (idade média de início, 8 a 12 anos), raramente ocorre antes de 1 ano de idade e geralmente piora durante a puberdade. A doença pode flutuar durante a vida de um paciente e, como na vinheta, pode variar em gravidade entre os membros da mesma espécie genética. Um início precoce pode estar associado a uma doença mais grave.
O angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 é um distúrbio autossômico dominante (prevalência, aproximadamente 1 caso por 50.000 pessoas). Por ser raro, a condição geralmente não é reconhecida. Consequentemente, os pacientes podem receber tratamentos direcionados ao angioedema mediado por histamina ou mediado por mastócitos (isto é, glicocorticóides, anti-histamínicos e epinefrina), que são ineficazes para o angioedema hereditário.  Alguns pacientes são acusados ​​de procurar drogas por causa de várias consultas urgentes para alívio da dor. O angioedema submucoso do intestino pode imitar um abdome agudo, resultando em cirurgia desnecessária. Ataques periféricos estão associados a morbidade clinicamente significativa. Embora o intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico tenha diminuído em relação aos relatórios anteriores de aproximadamente 22 anos, os atrasos permanecem inaceitavelmente longos entre 8 e 10 anos.  Uma história familiar, como no caso do paciente na vinheta, nem sempre se traduz em um diagnóstico precoce. 
Os pacientes freqüentemente relatam uma variedade de sintomas prodrômicos antes do início de um ataque, incluindo uma erupção cutânea distinta, não pruriginosa e serpiginosa, eritema marginado, em aproximadamente um terço dos pacientes. Embora o eritema marginado seja o pródromo mais específico no angioedema hereditário, sua presença tem sido associada a atraso no diagnóstico, presumivelmente por causa de confusão com urticária.  Formigamento, fadiga, astenia e desconforto no local do inchaço emergente também foram relatados como sintomas prodrômicos.
As explicações para o início de um ataque permaneceram ilusórias. Entre os fatores desencadeantes relatados, o estresse é o mais citado.  Cirurgia, procedimentos médicos (por exemplo, colonoscopia), trauma, infecções e fadiga também são reconhecidos como precipitantes. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, que bloqueiam o catabolismo da bradicinina, são contra-indicados devido ao risco de exacerbar o angioedema hereditário. Estrogênios exógenos devem ser evitados devido ao seu potencial bem reconhecido de aumentar a gravidade da doença. O efeito da gestação no angioedema hereditário varia entre as mulheres e entre as que têm gestações subsequentes. A entrega geralmente é simples.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

O angioedema hereditário do tipo I com deficiência de inibidor de C1 é responsável por 85% dos casos e o tipo II é responsável por 15% ( Tabela 1 ). Ambos os tipos são caracterizados por baixos níveis séricos de C4 a partir da ativação da cascata do complemento, para a qual o inibidor de C1 é uma proteína reguladora chave. O caso descrito na vinheta é classificado como angioedema hereditário tipo I, com baixos níveis de antígeno e inibidor funcional de C1. Pacientes com angioedema hereditário tipo II têm níveis normais de antígeno, mas baixo inibidor de C1 funciona como resultado de mutações que afetam a alça reativa da molécula. Angioedema hereditário tipos I e II são fenotipicamente indistinguíveis. Os níveis de C1q são caracteristicamente normais, mas foram baixos em três dos quatro casos raros em homozigose da doença que foram descritos.
O aumento do risco de asfixia e morte para pacientes sem um diagnóstico estabelecido fornece um ímpeto convincente para instar todos os membros da família de um paciente indexado a serem testados.  Dois tipos de análises funcionais do inibidor de C1 estão disponíveis. O ensaio cromogênico (recomendado quando disponível) é mais sensível que o ensaio imunossorvente ligado a enzima.  Para crianças, a medição do nível C4 e do inibidor de C1 parece ser precisa durante o primeiro ano de vida, mas deve ser repetida para verificação.  O sequenciamento genético (se a mutação for conhecida) pode ser usado para estabelecer um diagnóstico precoce. 
A distinção entre angioedema mediado por bradicinina e angioedema mediado por mastócitos ou histamina é crítica, com implicações na morbidade, mortalidade e tratamento (Tabela S1 no Apêndice Suplementar , disponível com o texto completo deste artigo no NEJM.org).

TESTE GENÉTICO

Mais de 400 mutações causadoras de deficiência no SERPING1 foram identificadas. Apenas 1 foi associado a um fenótipo normal no qual a proteína mutante não se complexou com C1r, mas manteve a capacidade de inibir enzimas geradoras de cinina.  Aproximadamente 25% das mutações são de novo. O angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 tem penetrância total e não varia de acordo com a raça ou grupo étnico.  Em uma pequena minoria de pacientes (5 a 10%), nenhuma variante patogenética é detectada no SERPING1 . 
O sequenciamento genético geralmente não é necessário para o diagnóstico, mas tem sido fundamental para estabelecer um diagnóstico em casos raros. O angioedema hereditário tipo I foi detectado em duas irmãs com pais não afetados, como resultado do mosaicismo gonadal paterno.  Foi relatado um padrão recessivo de herança  para uma mutação Arg378Cys SERPING1 , que parece incomumente sensível ao estresse intracelular, afetando a dobra e secreção de proteínas. A mutação resulta na expressão intermitente da doença e flutuação nos níveis de inibidor de C1 e C4. A doença grave foi descrita em um paciente com uma mutação homozigótica Arg378Cys cujos parentes heterozigotos não apresentavam fenótipo hereditário de angioedema. Outros casos relatados de angioedema hereditário homozigoto com deficiência de inibidor de C1 têm variado em gravidade, ressaltando a importância de influências modificadoras da doença além das mutações no inibidor de C1 que ainda não foram claramente elucidadas. 

Angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1

RECURSOS CLÍNICOS

Um terceiro grupo de pacientes com angioedema hereditário, com níveis normais de inibidor de C1, foi relatado pela primeira vez em 2000.  A apresentação clínica é fenotipicamente semelhante à do angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1, com ataques prolongados de edema cutâneo e submucoso (com duração de aproximadamente 2 a 5 dias). O angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 tem um padrão de herança autossômica dominante com penetrância incompleta. Os homens podem ser portadores silenciosos da doença. Influências hormonais da gravidez ou estrógenos exógenos podem ser pronunciadas, particularmente em pacientes que têm angioedema hereditário com uma mutação no fator XII. Os locais de inchaço e frequência de ataque diferem ligeiramente entre angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 e subgrupos de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 ( Tabela 1 ). 

DIAGNÓSTICO

Tabela 2.Diagnóstico de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1.

O estabelecimento de um diagnóstico de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 é dificultado pela ausência de biomarcadores disponíveis comercialmente, com exceção das mutações genéticas conhecidas (que parecem ser raras ou ainda não foram relatadas nos Estados Unidos).  Um ensaio promissor para identificar pessoas com angioedema mediado por cinina foi recentemente descrito.  Atualmente, o diagnóstico de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 é baseado em diretrizes de consenso.  Esses critérios, juntamente com dados de suporte, mutações conhecidas e biomarcadores emergentes, estão descritos na Tabela 2 .

Avanços no tratamento do angioedema hereditário

A vinheta do caso ilustra as melhorias dramáticas no tratamento do angioedema hereditário. No passado, agentes antifibrinolíticos (ácido tranexâmico ou ácido épsilon aminocapróico) e andrógenos atenuados, como o danazol, eram as principais opções para cuidados profiláticos de curto e longo prazo. O mecanismo de ação do danazol permanece amplamente desconhecido, mas é postulado que inclua a indução de metalopeptidases, que inativam bradicinina, e aumento da produção de inibidor funcional de C1. Embora esses tratamentos sejam eficazes, os resultados ficaram muito aquém do objetivo de normalizar a vida dos pacientes e existe o risco de efeitos colaterais graves, conforme destacado na vinheta de nosso caso. Atualmente, esses agentes são considerados terapias de segunda linha.
Até 2009, não havia terapias aprovadas pela FDA para ataques de angioedema, com opções limitadas a cuidados de suporte e esforços para proteger as vias aéreas. O plasma recém-congelado foi uma exceção, que embora útil em alguns casos, corria o risco de aumentar a gravidade de um ataque.  Na década passada, vários tratamentos sob demanda foram aprovados. Cada agente visa à interrupção da mediação da cascata do sistema de contato do vazamento vascular através da geração de bradicinina. Embora a disponibilidade dessas terapias para ataques agudos tenha aliviado o fardo da doença, efeitos psicológicos persistentes, interrupção da vida diária, medo de asfixia e medo de ter um filho com angioedema hereditário continuam a ter um efeito substancial na vida dos pacientes. 
O inibidor de C1 derivado do plasma intravenoso (Cinryze) foi a primeira terapia profilática direcionada aprovada pelo FDA para o tratamento de angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1.  O ônus de receber tratamento intravenoso nos centros de infusão foi parcialmente melhorado pela autoadministração. O acesso venoso problemático (envolvendo coagulação e infecção) levou à colocação de orifícios para muitos pacientes. Como na vinheta de caso, o tratamento adicional nem sempre resultou no controle completo da doença. Um grande avanço nos cuidados profiláticos para o angioedema hereditário tem sido a aprovação de tratamentos subcutâneos, incluindo inibidor de C1 derivado de plasma e lanadelumab, um inibidor monoclonal humano da calicreína plasmática, nos dois casos contornando a necessidade de acesso intravenoso e mostrando eficácia aprimorada. Conforme ilustrado na vinheta do caso, o controle superior alcançado com esses tratamentos se aproxima do objetivo de normalizar a vida dos pacientes.

Tabela 3.Tratamentos de primeira linha para angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1.Os princípios que norteiam o manejo do angioedema hereditário estão descritos na Tabela S2. As terapias de linha de frente atualmente aprovadas são discutidas abaixo e listadas na Tabela 3 . Seus locais de ação são mostrados na Figura 1 .

TRATAMENTO SOB DEMANDA PARA ATAQUES AGUDOS

Nosso melhor entendimento do mecanismo fisiopatológico do inchaço catalisou o design e a aprovação de quatro produtos específicos para uso sob demanda no tratamento do angioedema hereditário. Esses tratamentos para ataques agudos substituem o inibidor de C1 derivado de plasma (Berinert, CSL Behring) e o inibidor de C1 humano recombinante (Ruconest, Pharming), inibem o receptor de bradicinina B2 (icatibant) ou inativam a calicreína plasmática (ecallantida). Cada um demonstrou em estudos controlados e randomizados ser eficaz e seguro para o tratamento de angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. Dados subsequentes de estudos de extensão de rótulo aberto, juntamente com dados de registro, destacaram a eficácia e segurança contínuas desses medicamentos. 

Não foram concluídos estudos randomizados e controlados de tratamento sob demanda em pacientes com angioedema hereditário e níveis normais de inibidor de C1. No entanto, vários estudos abertos revelaram respostas bem-sucedidas a cada um dos tratamentos sob demanda usados ​​para angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. 

PROFILAXIA DE CURTO PRAZO

A profilaxia de curto prazo para angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 pode ser indicada antes de procedimentos médicos, cirúrgicos ou dentários, que são gatilhos conhecidos de inchaço.  A profilaxia preferida é o inibidor de C1, administrado 1 a 12 horas (idealmente dentro de 2 horas) antes do procedimento. No caso de o inibidor de C1 derivado de plasma não estar disponível, o plasma recém-congelado (2 unidades administradas 1 a 12 horas antes do procedimento) ou um andrógeno atenuado (danazol na dose de 400 a 600 mg por dia) iniciaram de 5 a 7 dias de antemão) pode ser usado. Icatibant, ecallantide e inibidor de C1 humano recombinante não são recomendados como profilaxia de curto prazo devido à sua meia-vida mais curta.

Existem poucos dados sobre a profilaxia de curto prazo para angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1. A mesma abordagem pode ser tentada, com a ressalva importante de que a terapia sob demanda deve estar disponível caso seja necessária.

PROFILAXIA A LONGO PRAZO

Substituição intravenosa do inibidor de C1

O inibidor de C1 derivado de plasma (Cinryze) foi aprovado pelo FDA em 2008 como profilaxia a longo prazo em adolescentes e adultos com angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1, com base em evidências de que esse tratamento reduz os ataques em aproximadamente 50%.  Com resultados favoráveis ​​de um estudo de fase 3, as indicações foram ampliadas em 2018 para incluir o tratamento de crianças a partir dos 6 anos de idade.  Os dados de extensão de rótulo aberto para esses pacientes revelaram melhores resultados com uso contínuo e segurança com exposição a longo prazo. A redução do intervalo posológico padrão de 3 a 4 dias tem sido utilizada, como no nosso caso, como também aumenta a dose. Também foram publicados dados favoráveis ​​da fase 2 para profilaxia a longo prazo com inibidor de C1 humano recombinante em pacientes com angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. O tratamento profilático com inibidor de C1 derivado de plasma também foi efetivamente utilizado em pacientes com angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, com ou sem mutação do fator XII,  incluindo mulheres grávidas.  No entanto, são necessários estudos controlados para apoiar o uso geral do inibidor de C1 nessa população de pacientes.

Substituição subcutânea do inibidor de C1

O inibidor subcutâneo de C1 é altamente eficaz na prevenção de ataques de angioedema em pacientes com angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. O ensaio clínico cruzado controlado por placebo da fase 3a da fase principal mostrou uma redução de 95% na taxa média de ataque com o inibidor subcutâneo de C1 administrado na dose de 60 UI por quilograma de peso corporal, com uma redução drástica correspondente na medicação de resgate, levando à aprovação da FDA .  A capacidade de atingir atividade inibidora de C1 no estado estacionário de mais de 40% parece ser a chave para a eficácia desse tratamento. Uma análise post hoc mostrou uma melhoria significativa nas medidas de qualidade de vida relacionada à saúde. 

Inibidor de Anticorpo Monoclonal de Kallikrein no Plasma

O lanadelumab, um inibidor de anticorpo monoclonal totalmente humano administrado por via subcutânea da calicreína plasmática, foi analisado em um estudo de grupo paralelo de fase 3, controlado por placebo. Durante um período de 26 semanas, o tratamento com 300 mg de lanadelumab a cada 4 semanas ou 300 mg a cada 2 semanas diminuiu significativamente as taxas de ataque em 73,3% e 86,9%, respectivamente, em pacientes que apresentaram angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. O uso de tratamento sob demanda e as taxas de ataques de alta morbidade foram substancialmente reduzidas.  Assim como na terapia com inibidores subcutâneos de C1, as medidas de qualidade de vida melhoraram durante o estudo. O lanadelumab é aprovado na dose de 300 mg a cada 2 semanas, com orientações para considerar a administração de 300 mg a cada 4 semanas em pacientes com doença estável (sem ataques) após 6 meses.

Como o angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 parece envolver a geração de bradicinina pela calicreína plasmática, o lanadelumab pode ser uma terapia eficaz em pacientes com esse tipo de doença. No entanto, os dados não estão disponíveis para apoiar o tratamento nesses pacientes.

Terapia Hormonal

Dado o papel proeminente dos estrógenos na escalada da gravidade da doença em pacientes com angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, a retenção de estrógenos exógenos é um primeiro passo no tratamento desse subgrupo de pacientes. Demonstrou-se que as progestinas são benéficas para o tratamento profilático de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1.  Nos Estados Unidos, a noretindrona (0,35 mg por dia) foi usada, embora os padrões de dosagem não tenham sido estabelecidos. Além disso, os benefícios do tratamento com andrógenos atenuados foram documentados em vários casos de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, com as mesmas preocupações em relação a um perfil de efeitos colaterais adversos. 

Agentes antifibrinolíticos

O ácido tranexâmico tem sido utilizado com sucesso na profilaxia em pacientes com angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, com especulações de que reduz a sensibilidade à clivagem da plasmina.  O ácido tranexâmico (Lysteda, Ferring Pharmaceuticals) está disponível nos Estados Unidos (dose inicial usual, 650 a 1000 mg administrados duas vezes ao dia).  Os eventos adversos incluem um leve risco de trombose, com efeitos colaterais adicionais de distúrbios gastrointestinais, mialgia e dismenorreia.

TERAPIAS EMERGENTES

O objetivo do tratamento para o angioedema hereditário é melhorar a qualidade de vida dos pacientes, não apenas diminuindo a frequência e a gravidade dos ataques, mas também fornecendo terapias fáceis de administrar e com efeitos colaterais mínimos. A Tabela S3 detalha as terapias emergentes para angioedema hereditário e modificação genética, com seus estágios de desenvolvimento.

Conclusões

No passado, os pacientes com angioedema hereditário freqüentemente apresentavam ansiedade, depressão e interrupção do trabalho, da escola e da vida cotidiana. Uma melhor compreensão da fisiopatologia do angioedema hereditário e a classificação dos fenótipos impulsionaram a investigação de terapias novas e direcionadas. Os tratamentos sob demanda aumentam gradualmente a segurança e a qualidade de vida dos pacientes. Tratamentos profiláticos eficazes e seguros agora fornecem um caminho para uma vida normal. Prevê-se uma mudança no paradigma de tratamento em direção ao uso expandido da profilaxia, que deve melhorar o medo sempre presente de ataques desfigurantes, dolorosos ou fatais. Com os devidos cuidados, a próxima geração de pacientes com angioedema hereditário pode não precisar mais enfrentar o fardo do que foi rotulado de doença catastrófica. 

Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis no texto completo deste artigo em NEJM.org.
Texto original em: 
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1808012?fbclid=IwAR3q3nuH0aSuy-fF54GV0klf2Ko5DL3_YeY3Z0xGv4Q66BBArxYHUQPGBUI#.XnyyoWuDyVk.facebook