ARTIGO DE REVISÃO

Angioedema hereditário

Lista de autores.

• Paula J. Busse, MD, 
• e Sandra C. Christiansen, MD

19 de março de 2020

N Engl J Med 2020; 382: 1136-1148
DOI: 10.1056 / NEJMra1808012

Editores

Dan L. Longo, MD, Editor

O angioedema hereditário é um distúrbio raro e potencialmente fatal, caracterizado por ataques de inchaço cutâneo e submucoso. Quincke descreveu pela primeira vez sua apresentação clínica e o reconhecimento de Osler do padrão de herança autossômica dominante se seguiu em 1888.  O nome inicial do distúrbio, "edema angioneurótico hereditário", transmitia o viés que ele originou da neurose. Nos últimos 40 anos, investigações científicas identificaram o defeito fundamental do angioedema hereditário como uma deficiência da proteína inibidora funcional de C1, um inibidor de protease na superfamília da serpina  e estabeleceram que a bradicinina é o mediador biológico do inchaço.Em 2000, foi descrito angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, para os quais estão surgindo mecanismos moleculares.  Apesar do progresso na descoberta da fisiopatologia do angioedema hereditário, um atraso no diagnóstico adequado e uma escassez de abordagens terapêuticas eficazes dificultaram o tratamento eficaz da doença até recentemente. Os avanços previstos em 2008 , no entanto, já foram alcançados, com insights de pesquisas básicas traduzidas em novas terapias.

Este artigo analisa o progresso realizado na última década na elucidação dos mecanismos fisiopatológicos do angioedema hereditário e o desenvolvimento subsequente de tratamentos direcionados para o distúrbio, com reduções antecipadas na morbimortalidade e uma melhoria na qualidade de vida. A vinheta clínica abaixo ilustra o profundo efeito desses tratamentos.

Caso Clínico

Uma mulher de 26 anos apresentou história, desde a infância, de edema cutâneo, dor abdominal intensa, náusea e vômito. Os ataques ocorreram quase semanalmente, resolvendo-se espontaneamente por um período de 2 a 5 dias. O edema da laringe exigiu intubação em quatro ocasiões. Os episódios foram imprevisíveis. A mãe e o irmão do paciente tiveram ataques semelhantes, mas menos frequentes e leves. Aos 8 anos de idade, o paciente recebeu um diagnóstico de angioedema hereditário (nível C4, 0,06 g por litro [intervalo normal, 0,10 a 0,40]; nível de antígeno inibidor de C1, 0,06 g por litro [intervalo normal, 0,21 a 0,39]; e Função inibidora de C1, 14% [faixa normal,> 40%]). O tratamento precoce utilizou até 400 mg diários de danazol, um andrógeno atenuado, com sequelas de obesidade, virilização e aumento dos níveis de enzimas hepáticas. O manejo dos ataques agudos foi limitado a analgésicos e fluidos intravenosos para ataques abdominais e plasma fresco congelado para inchaço da laringe. O angioedema cutâneo não foi tratado. O paciente apresentava ansiedade e depressão, além de múltiplas limitações, como a incapacidade de se exercitar, muitos dias perdidos na escola e uma vida social restrita.

Logo após ter sido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), o inibidor de C1 derivado de plasma (Cinryze, Takeda) foi iniciado profilaticamente, na dose de 1000 unidades administradas duas vezes por semana em um centro de infusão. O tratamento dos sintomas agudos incluiu inibidor de C1 derivado de plasma e, após aprovação do FDA, icatibant, um inibidor de receptor de bradicinina B2. Ataques inovadores continuaram; as infusões foram aumentadas para três vezes por semana, com melhora marginal. A paciente começou a administrar o inibidor de C1 derivado de plasma, mas teve dificuldade no acesso venoso, e foi necessária a colocação de uma porta interna.

A paciente entrou em um ensaio clínico de lanadelumabe subcutâneo (um anticorpo monoclonal para a calicreína plasmática) e continuou no estudo de extensão de rótulo aberto até a aprovação da FDA em 2018. Ela teve apenas dois ataques leves desde o início desta terapia. O efeito sobre sua qualidade de vida tem sido dramático. Ela iniciou um programa de exercícios e dieta, perdendo mais de 45 kg. O humor dela melhorou. Ela completou a faculdade e começou a trabalhar e desfrutar de viagens internacionais e relacionamentos pessoais.

Fisiopatologia e Mecanismos do Angioedema Hereditário

Figura 1.Sistemas de contato, complemento e fibrinolítico no angioedema hereditário (HAE) e metas para a terapia disponível.Angioedema é a manifestação física de aumentos transitórios da permeabilidade vascular. A bradicinina, gerada pela ativação do sistema de contato plasmático, foi conclusivamente identificada como o mediador do inchaço no angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1.  O sistema de contato com plasma compreende fator de coagulação XII, pré- calicreína plasmática e cininogênio de alto peso molecular; a pré-calicreína plasmática e o cininogênio de alto peso molecular circulam como um complexo bimolecular 1: 1. In vivo, os componentes são montados na superfície das células endoteliais de maneira dependente do zinco ( Figura 1 ).Apesar das interações entre o contato plasmático ativado e os sistemas fibrinolíticos, os pacientes com angioedema hereditário não parecem estar em maior risco de sangramento ou trombose. 

A anormalidade fundamental nos angioedemas hereditários tipos I e II é uma deficiência do inibidor funcional de C1 (devido a uma mutação no SERPING1 ), que regula várias proteases envolvidas nas vias complemento, sistema de contato, coagulação e fibrinolítica. Dentro da cascata de contato, o inibidor de C1 inativa a calicreína plasmática, o fator XIIa e o fator XIIf, operando como uma "ratoeira molecular". Quando a ligação Arg444-Thr445 no loop reativo da molécula é clivada, um rearranjo conformacional é acionado - chamado inativação suicida - que enterra irreversivelmente a protease na molécula inibidora de C1. A inativação do suicídio resulta em um complexo inibidor-protease de C1 termodinamicamente estável.

As mutações que levam ao angioedema hereditário tipo I são diversas, com falta de sentido, absurdo, exclusão ou inserção de deslocamento de quadro ou defeitos de emenda espalhados por todo o gene, resultando em inibidor de C1 truncado ou mal dobrado que não é secretado com eficiência.  No angioedema hereditário tipo II, o defeito é tipicamente uma mutação missense no exon 8,  , afetando a alça móvel e interferindo na capacidade de inibir as proteases alvo, com raras exceções.  O limiar funcional crítico para o controle do inibidor de C1 do sistema de contato plasmático é de aproximadamente 40%.  Os níveis funcionais de inibidor de C1 no angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 são geralmente 5 a 30% do nível normal, apesar da presença de um gene normal. A causa dessa discrepância foi proposta para envolver a liberação aprimorada de complexos inibidor de C1-protease, clivagem do inibidor de C1 em uma forma inativa de 94 kD e inibição do produto genético normal pelo anormal, designado como "transinibição". Também foi relatado um efeito negativo dominante na secreção de proteínas inibidoras de C1. 

No angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1, a ativação do sistema de contato plasmático gera bradicinina, que transduz seu efeito biológico através do envolvimento de receptores acoplados à proteína G. O receptor da bradicinina B2 é constitutivamente expresso nas células endoteliais e é considerado o principal responsável pela transferência ativa de líquido para os tecidos localizados, com consequente angioedema. Mecanisticamente, a ativação do receptor de bradicinina B2 resulta na dissolução da junção aderente, que desempenha um papel crítico na limitação da permeabilidade vascular ( Figura 1) Após o envolvimento do receptor de bradicinina B2, a sinalização a jusante fosforila as moléculas de caderina endotelial vascular transmembranar, que são então internalizadas e degradadas. A contração do citoesqueleto de actina resultante aumenta o tamanho dos poros entre as células endoteliais, com consequente vazamento vascular.  Além do receptor de bradicinina B2, a especulação se centrou no papel do receptor de bradicinina B1. Embora o receptor da bradicinina B1 não seja expresso no tecido normal, estímulos inflamatórios, assim como o envolvimento do receptor da bradicinina B2, podem induzir sua expressão. Diferentemente do receptor de bradicinina B2, que é rapidamente dessensibilizado, o receptor de bradicinina B1 é lenta e parcialmente dessensibilizado após a ligação com seu agonista. Experiências ex vivo forneceram evidências de que o receptor de bradicinina B1 pode ser expresso durante ataques de angioedema, o que poderia explicar a duração prolongada dos episódios de inchaço. 

Tabela 1.Características clínicas e laboratoriais do angioedema mediado por bradicinina, segundo o tipo.

O mecanismo de edema no angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 é menos bem caracterizado, mas acredita-se que envolva sinalização de bradicinina aprimorada. O distúrbio é classificado em subtipos de acordo com a mutação genética associada: uma mutação que afeta o fator XII,  angiopoietina-1,  plasminogênio, cadeia pesada  ou cininogênio-1  ou uma mutação genética desconhecida ( Tabela 1 ). Verificou-se que a mais comum, a mutação do gene do fator XII, p.Thr309Lys, causa um limiar reduzido para a ativação do sistema de contato in vitro e in vivo.  Mutações no fator XII também criam novos locais de clivagem da plasmina  e, portanto, possíveis caminhos para a ativação do sistema de contato.

Os mecanismos subjacentes ao angioedema no angioedema hereditário com disfunção do plasminogênio,  angioedema hereditário com disfunção da angiopoietina-1 ( ANGPT1 )  e angioedema hereditário com disfunção da cadeia pesada do cininogênio-1  não são claros. A mutação do plasminogênio pode estar relacionada ao papel da plasmina na ativação do sistema de contato. A mutação ANGPT1 impede a agregação proteica multimérica necessária para o bloqueio do receptor Tie2. O Tie2 desempenha um papel na limitação da permeabilidade vascular de múltiplos mediadores.  A maioria dos pacientes que têm angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 permanece na categoria de mutação desconhecida, para a qual muitas explicações patogênicas potenciais ainda precisam ser investigadas.

Angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1
RECURSOS CLÍNICOS
O passo mais importante no diagnóstico de angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 é manter um alto índice de suspeita. Ataques recorrentes de angioedema cutâneo (assimétrico, não pruriginoso, desfigurante e sem picada) sem urticária ou remissão espontânea, sintomas abdominais graves (dor e inchaço) ou ambos devem alertar o médico para considerar o angioedema hereditário. Embora os ataques cutâneos e abdominais sejam a característica mais comum, os pacientes raramente apresentam inchaço genital e, em casos raros, inchaço da bexiga, músculo ou articulação. Os episódios da laringe são responsáveis ​​por aproximadamente 0,9% de todos os ataques; no entanto, todos os pacientes correm risco de sofrer um ataque laríngeo e mais de 50% sofrem um ataque laríngeo durante a vida. Um ataque letal da laringe pode ser a apresentação inicial. 
O angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 geralmente se desenvolve na infância (idade média de início, 8 a 12 anos), raramente ocorre antes de 1 ano de idade e geralmente piora durante a puberdade. A doença pode flutuar durante a vida de um paciente e, como na vinheta, pode variar em gravidade entre os membros da mesma espécie genética. Um início precoce pode estar associado a uma doença mais grave.
O angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 é um distúrbio autossômico dominante (prevalência, aproximadamente 1 caso por 50.000 pessoas). Por ser raro, a condição geralmente não é reconhecida. Consequentemente, os pacientes podem receber tratamentos direcionados ao angioedema mediado por histamina ou mediado por mastócitos (isto é, glicocorticóides, anti-histamínicos e epinefrina), que são ineficazes para o angioedema hereditário.  Alguns pacientes são acusados ​​de procurar drogas por causa de várias consultas urgentes para alívio da dor. O angioedema submucoso do intestino pode imitar um abdome agudo, resultando em cirurgia desnecessária. Ataques periféricos estão associados a morbidade clinicamente significativa. Embora o intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico tenha diminuído em relação aos relatórios anteriores de aproximadamente 22 anos, os atrasos permanecem inaceitavelmente longos entre 8 e 10 anos.  Uma história familiar, como no caso do paciente na vinheta, nem sempre se traduz em um diagnóstico precoce. 
Os pacientes freqüentemente relatam uma variedade de sintomas prodrômicos antes do início de um ataque, incluindo uma erupção cutânea distinta, não pruriginosa e serpiginosa, eritema marginado, em aproximadamente um terço dos pacientes. Embora o eritema marginado seja o pródromo mais específico no angioedema hereditário, sua presença tem sido associada a atraso no diagnóstico, presumivelmente por causa de confusão com urticária.  Formigamento, fadiga, astenia e desconforto no local do inchaço emergente também foram relatados como sintomas prodrômicos.
As explicações para o início de um ataque permaneceram ilusórias. Entre os fatores desencadeantes relatados, o estresse é o mais citado.  Cirurgia, procedimentos médicos (por exemplo, colonoscopia), trauma, infecções e fadiga também são reconhecidos como precipitantes. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, que bloqueiam o catabolismo da bradicinina, são contra-indicados devido ao risco de exacerbar o angioedema hereditário. Estrogênios exógenos devem ser evitados devido ao seu potencial bem reconhecido de aumentar a gravidade da doença. O efeito da gestação no angioedema hereditário varia entre as mulheres e entre as que têm gestações subsequentes. A entrega geralmente é simples.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

O angioedema hereditário do tipo I com deficiência de inibidor de C1 é responsável por 85% dos casos e o tipo II é responsável por 15% ( Tabela 1 ). Ambos os tipos são caracterizados por baixos níveis séricos de C4 a partir da ativação da cascata do complemento, para a qual o inibidor de C1 é uma proteína reguladora chave. O caso descrito na vinheta é classificado como angioedema hereditário tipo I, com baixos níveis de antígeno e inibidor funcional de C1. Pacientes com angioedema hereditário tipo II têm níveis normais de antígeno, mas baixo inibidor de C1 funciona como resultado de mutações que afetam a alça reativa da molécula. Angioedema hereditário tipos I e II são fenotipicamente indistinguíveis. Os níveis de C1q são caracteristicamente normais, mas foram baixos em três dos quatro casos raros em homozigose da doença que foram descritos.
O aumento do risco de asfixia e morte para pacientes sem um diagnóstico estabelecido fornece um ímpeto convincente para instar todos os membros da família de um paciente indexado a serem testados.  Dois tipos de análises funcionais do inibidor de C1 estão disponíveis. O ensaio cromogênico (recomendado quando disponível) é mais sensível que o ensaio imunossorvente ligado a enzima.  Para crianças, a medição do nível C4 e do inibidor de C1 parece ser precisa durante o primeiro ano de vida, mas deve ser repetida para verificação.  O sequenciamento genético (se a mutação for conhecida) pode ser usado para estabelecer um diagnóstico precoce. 
A distinção entre angioedema mediado por bradicinina e angioedema mediado por mastócitos ou histamina é crítica, com implicações na morbidade, mortalidade e tratamento (Tabela S1 no Apêndice Suplementar , disponível com o texto completo deste artigo no NEJM.org).

TESTE GENÉTICO

Mais de 400 mutações causadoras de deficiência no SERPING1 foram identificadas. Apenas 1 foi associado a um fenótipo normal no qual a proteína mutante não se complexou com C1r, mas manteve a capacidade de inibir enzimas geradoras de cinina.  Aproximadamente 25% das mutações são de novo. O angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 tem penetrância total e não varia de acordo com a raça ou grupo étnico.  Em uma pequena minoria de pacientes (5 a 10%), nenhuma variante patogenética é detectada no SERPING1 . 
O sequenciamento genético geralmente não é necessário para o diagnóstico, mas tem sido fundamental para estabelecer um diagnóstico em casos raros. O angioedema hereditário tipo I foi detectado em duas irmãs com pais não afetados, como resultado do mosaicismo gonadal paterno.  Foi relatado um padrão recessivo de herança  para uma mutação Arg378Cys SERPING1 , que parece incomumente sensível ao estresse intracelular, afetando a dobra e secreção de proteínas. A mutação resulta na expressão intermitente da doença e flutuação nos níveis de inibidor de C1 e C4. A doença grave foi descrita em um paciente com uma mutação homozigótica Arg378Cys cujos parentes heterozigotos não apresentavam fenótipo hereditário de angioedema. Outros casos relatados de angioedema hereditário homozigoto com deficiência de inibidor de C1 têm variado em gravidade, ressaltando a importância de influências modificadoras da doença além das mutações no inibidor de C1 que ainda não foram claramente elucidadas. 

Angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1

RECURSOS CLÍNICOS

Um terceiro grupo de pacientes com angioedema hereditário, com níveis normais de inibidor de C1, foi relatado pela primeira vez em 2000.  A apresentação clínica é fenotipicamente semelhante à do angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1, com ataques prolongados de edema cutâneo e submucoso (com duração de aproximadamente 2 a 5 dias). O angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 tem um padrão de herança autossômica dominante com penetrância incompleta. Os homens podem ser portadores silenciosos da doença. Influências hormonais da gravidez ou estrógenos exógenos podem ser pronunciadas, particularmente em pacientes que têm angioedema hereditário com uma mutação no fator XII. Os locais de inchaço e frequência de ataque diferem ligeiramente entre angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 e subgrupos de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 ( Tabela 1 ). 

DIAGNÓSTICO

Tabela 2.Diagnóstico de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1.

O estabelecimento de um diagnóstico de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 é dificultado pela ausência de biomarcadores disponíveis comercialmente, com exceção das mutações genéticas conhecidas (que parecem ser raras ou ainda não foram relatadas nos Estados Unidos).  Um ensaio promissor para identificar pessoas com angioedema mediado por cinina foi recentemente descrito.  Atualmente, o diagnóstico de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 é baseado em diretrizes de consenso.  Esses critérios, juntamente com dados de suporte, mutações conhecidas e biomarcadores emergentes, estão descritos na Tabela 2 .

Avanços no tratamento do angioedema hereditário

A vinheta do caso ilustra as melhorias dramáticas no tratamento do angioedema hereditário. No passado, agentes antifibrinolíticos (ácido tranexâmico ou ácido épsilon aminocapróico) e andrógenos atenuados, como o danazol, eram as principais opções para cuidados profiláticos de curto e longo prazo. O mecanismo de ação do danazol permanece amplamente desconhecido, mas é postulado que inclua a indução de metalopeptidases, que inativam bradicinina, e aumento da produção de inibidor funcional de C1. Embora esses tratamentos sejam eficazes, os resultados ficaram muito aquém do objetivo de normalizar a vida dos pacientes e existe o risco de efeitos colaterais graves, conforme destacado na vinheta de nosso caso. Atualmente, esses agentes são considerados terapias de segunda linha.
Até 2009, não havia terapias aprovadas pela FDA para ataques de angioedema, com opções limitadas a cuidados de suporte e esforços para proteger as vias aéreas. O plasma recém-congelado foi uma exceção, que embora útil em alguns casos, corria o risco de aumentar a gravidade de um ataque.  Na década passada, vários tratamentos sob demanda foram aprovados. Cada agente visa à interrupção da mediação da cascata do sistema de contato do vazamento vascular através da geração de bradicinina. Embora a disponibilidade dessas terapias para ataques agudos tenha aliviado o fardo da doença, efeitos psicológicos persistentes, interrupção da vida diária, medo de asfixia e medo de ter um filho com angioedema hereditário continuam a ter um efeito substancial na vida dos pacientes. 
O inibidor de C1 derivado do plasma intravenoso (Cinryze) foi a primeira terapia profilática direcionada aprovada pelo FDA para o tratamento de angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1.  O ônus de receber tratamento intravenoso nos centros de infusão foi parcialmente melhorado pela autoadministração. O acesso venoso problemático (envolvendo coagulação e infecção) levou à colocação de orifícios para muitos pacientes. Como na vinheta de caso, o tratamento adicional nem sempre resultou no controle completo da doença. Um grande avanço nos cuidados profiláticos para o angioedema hereditário tem sido a aprovação de tratamentos subcutâneos, incluindo inibidor de C1 derivado de plasma e lanadelumab, um inibidor monoclonal humano da calicreína plasmática, nos dois casos contornando a necessidade de acesso intravenoso e mostrando eficácia aprimorada. Conforme ilustrado na vinheta do caso, o controle superior alcançado com esses tratamentos se aproxima do objetivo de normalizar a vida dos pacientes.

Tabela 3.Tratamentos de primeira linha para angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1.Os princípios que norteiam o manejo do angioedema hereditário estão descritos na Tabela S2. As terapias de linha de frente atualmente aprovadas são discutidas abaixo e listadas na Tabela 3 . Seus locais de ação são mostrados na Figura 1 .

TRATAMENTO SOB DEMANDA PARA ATAQUES AGUDOS

Nosso melhor entendimento do mecanismo fisiopatológico do inchaço catalisou o design e a aprovação de quatro produtos específicos para uso sob demanda no tratamento do angioedema hereditário. Esses tratamentos para ataques agudos substituem o inibidor de C1 derivado de plasma (Berinert, CSL Behring) e o inibidor de C1 humano recombinante (Ruconest, Pharming), inibem o receptor de bradicinina B2 (icatibant) ou inativam a calicreína plasmática (ecallantida). Cada um demonstrou em estudos controlados e randomizados ser eficaz e seguro para o tratamento de angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. Dados subsequentes de estudos de extensão de rótulo aberto, juntamente com dados de registro, destacaram a eficácia e segurança contínuas desses medicamentos. 

Não foram concluídos estudos randomizados e controlados de tratamento sob demanda em pacientes com angioedema hereditário e níveis normais de inibidor de C1. No entanto, vários estudos abertos revelaram respostas bem-sucedidas a cada um dos tratamentos sob demanda usados ​​para angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. 

PROFILAXIA DE CURTO PRAZO

A profilaxia de curto prazo para angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1 pode ser indicada antes de procedimentos médicos, cirúrgicos ou dentários, que são gatilhos conhecidos de inchaço.  A profilaxia preferida é o inibidor de C1, administrado 1 a 12 horas (idealmente dentro de 2 horas) antes do procedimento. No caso de o inibidor de C1 derivado de plasma não estar disponível, o plasma recém-congelado (2 unidades administradas 1 a 12 horas antes do procedimento) ou um andrógeno atenuado (danazol na dose de 400 a 600 mg por dia) iniciaram de 5 a 7 dias de antemão) pode ser usado. Icatibant, ecallantide e inibidor de C1 humano recombinante não são recomendados como profilaxia de curto prazo devido à sua meia-vida mais curta.

Existem poucos dados sobre a profilaxia de curto prazo para angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1. A mesma abordagem pode ser tentada, com a ressalva importante de que a terapia sob demanda deve estar disponível caso seja necessária.

PROFILAXIA A LONGO PRAZO

Substituição intravenosa do inibidor de C1

O inibidor de C1 derivado de plasma (Cinryze) foi aprovado pelo FDA em 2008 como profilaxia a longo prazo em adolescentes e adultos com angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1, com base em evidências de que esse tratamento reduz os ataques em aproximadamente 50%.  Com resultados favoráveis ​​de um estudo de fase 3, as indicações foram ampliadas em 2018 para incluir o tratamento de crianças a partir dos 6 anos de idade.  Os dados de extensão de rótulo aberto para esses pacientes revelaram melhores resultados com uso contínuo e segurança com exposição a longo prazo. A redução do intervalo posológico padrão de 3 a 4 dias tem sido utilizada, como no nosso caso, como também aumenta a dose. Também foram publicados dados favoráveis ​​da fase 2 para profilaxia a longo prazo com inibidor de C1 humano recombinante em pacientes com angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. O tratamento profilático com inibidor de C1 derivado de plasma também foi efetivamente utilizado em pacientes com angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, com ou sem mutação do fator XII,  incluindo mulheres grávidas.  No entanto, são necessários estudos controlados para apoiar o uso geral do inibidor de C1 nessa população de pacientes.

Substituição subcutânea do inibidor de C1

O inibidor subcutâneo de C1 é altamente eficaz na prevenção de ataques de angioedema em pacientes com angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. O ensaio clínico cruzado controlado por placebo da fase 3a da fase principal mostrou uma redução de 95% na taxa média de ataque com o inibidor subcutâneo de C1 administrado na dose de 60 UI por quilograma de peso corporal, com uma redução drástica correspondente na medicação de resgate, levando à aprovação da FDA .  A capacidade de atingir atividade inibidora de C1 no estado estacionário de mais de 40% parece ser a chave para a eficácia desse tratamento. Uma análise post hoc mostrou uma melhoria significativa nas medidas de qualidade de vida relacionada à saúde. 

Inibidor de Anticorpo Monoclonal de Kallikrein no Plasma

O lanadelumab, um inibidor de anticorpo monoclonal totalmente humano administrado por via subcutânea da calicreína plasmática, foi analisado em um estudo de grupo paralelo de fase 3, controlado por placebo. Durante um período de 26 semanas, o tratamento com 300 mg de lanadelumab a cada 4 semanas ou 300 mg a cada 2 semanas diminuiu significativamente as taxas de ataque em 73,3% e 86,9%, respectivamente, em pacientes que apresentaram angioedema hereditário com deficiência de inibidor de C1. O uso de tratamento sob demanda e as taxas de ataques de alta morbidade foram substancialmente reduzidas.  Assim como na terapia com inibidores subcutâneos de C1, as medidas de qualidade de vida melhoraram durante o estudo. O lanadelumab é aprovado na dose de 300 mg a cada 2 semanas, com orientações para considerar a administração de 300 mg a cada 4 semanas em pacientes com doença estável (sem ataques) após 6 meses.

Como o angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1 parece envolver a geração de bradicinina pela calicreína plasmática, o lanadelumab pode ser uma terapia eficaz em pacientes com esse tipo de doença. No entanto, os dados não estão disponíveis para apoiar o tratamento nesses pacientes.

Terapia Hormonal

Dado o papel proeminente dos estrógenos na escalada da gravidade da doença em pacientes com angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, a retenção de estrógenos exógenos é um primeiro passo no tratamento desse subgrupo de pacientes. Demonstrou-se que as progestinas são benéficas para o tratamento profilático de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1.  Nos Estados Unidos, a noretindrona (0,35 mg por dia) foi usada, embora os padrões de dosagem não tenham sido estabelecidos. Além disso, os benefícios do tratamento com andrógenos atenuados foram documentados em vários casos de angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, com as mesmas preocupações em relação a um perfil de efeitos colaterais adversos. 

Agentes antifibrinolíticos

O ácido tranexâmico tem sido utilizado com sucesso na profilaxia em pacientes com angioedema hereditário com níveis normais de inibidor de C1, com especulações de que reduz a sensibilidade à clivagem da plasmina.  O ácido tranexâmico (Lysteda, Ferring Pharmaceuticals) está disponível nos Estados Unidos (dose inicial usual, 650 a 1000 mg administrados duas vezes ao dia).  Os eventos adversos incluem um leve risco de trombose, com efeitos colaterais adicionais de distúrbios gastrointestinais, mialgia e dismenorreia.

TERAPIAS EMERGENTES

O objetivo do tratamento para o angioedema hereditário é melhorar a qualidade de vida dos pacientes, não apenas diminuindo a frequência e a gravidade dos ataques, mas também fornecendo terapias fáceis de administrar e com efeitos colaterais mínimos. A Tabela S3 detalha as terapias emergentes para angioedema hereditário e modificação genética, com seus estágios de desenvolvimento.

Conclusões

No passado, os pacientes com angioedema hereditário freqüentemente apresentavam ansiedade, depressão e interrupção do trabalho, da escola e da vida cotidiana. Uma melhor compreensão da fisiopatologia do angioedema hereditário e a classificação dos fenótipos impulsionaram a investigação de terapias novas e direcionadas. Os tratamentos sob demanda aumentam gradualmente a segurança e a qualidade de vida dos pacientes. Tratamentos profiláticos eficazes e seguros agora fornecem um caminho para uma vida normal. Prevê-se uma mudança no paradigma de tratamento em direção ao uso expandido da profilaxia, que deve melhorar o medo sempre presente de ataques desfigurantes, dolorosos ou fatais. Com os devidos cuidados, a próxima geração de pacientes com angioedema hereditário pode não precisar mais enfrentar o fardo do que foi rotulado de doença catastrófica. 

Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis no texto completo deste artigo em NEJM.org.
Texto original em: 
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1808012?fbclid=IwAR3q3nuH0aSuy-fF54GV0klf2Ko5DL3_YeY3Z0xGv4Q66BBArxYHUQPGBUI#.XnyyoWuDyVk.facebook