Terapia Gênica para Angioedema Hereditário

Meredith WalkerBY MEREDITH WALKER

O angioedema hereditário (AEH) é uma condição genética rara e grave que é causada por mutações em um dos dois genes que fornecem instruções para a produção de determinadas proteínas do sangue. No AEH tipo 1 ou 2, a mutação afetam o gene SERPING1 que fornece instruções para a produção do inibidor da proteína sanguínea C1. O AEH do tipo 3 é causado por mutações no gene F12 que fornece instruções para o fator de coagulação 12.

Pesquisadores têm trabalhado em maneiras de substituir o gene defeituoso que causa a condição usando uma abordagem de terapia gênica.

Transferência de genes usando um vírus

Pesquisadores do Weill Medical College da Cornell University, liderados por Odelya Edith Pagovich, MD, estão trabalhando no desenvolvimento de uma terapia gênica capaz de restaurar permanentemente a quantidade de inibidores funcionais C1 no sangue de pacientes com AEH tipo 1 e 2, prevenindo crises de angioedema.

Essa abordagem usa um vírus para fornecer uma cópia saudável do gene SERPING1 dentro das células. Vírus são comumente usados ​​em terapia genética para fornecer material genético, porque eles são especializados em fazer isso; eles se multiplicam essencialmente injetando seu material genético nas células e sequestrando a estrutura da célula para fazer cópias de si mesmos.

Os cientistas descobriram como alterar os vírus para que eles retenham sua capacidade de introduzir material genético em uma célula, mas não podem mais se multiplicar. Esses vírus alterados podem ser carregados com o material genético desejado e usados ​​como um “vetor” para introduzi-lo nas células.

A pesquisa de Pagovich ainda está nos estágios iniciais, mas a equipe já realizou várias etapas no processo. Primeiro, os pesquisadores criaram uma variedade de camundongos que são geneticamente modificados para ter mutações e sintomas semelhantes aos de pacientes com AEH. Esses camundongos permitem que eles testem seus tratamentos para AEH antes de passar para testes clínicos em humanos.

A equipe também desenvolveu um vetor de vírus carregado com o gene SERPING1. Quando este foi injetado nos ratinhos com AEH, foi produzida mais proteína inibidora de C1 e os animais mostraram sintomas reduzidos.

Os pesquisadores esperam que essa abordagem possa ser testada em seres humanos.

Concentrando-se no fígado

Um grupo de pesquisadores baseados na Nova Zelândia e na Austrália argumentou que o AEH pode ser considerado um distúrbio metabólico do fígado, porque a proteína inibidora do C1 é produzida principalmente no fígado. Eles propuseram novas vias de pesquisa para tratar AEH tipo 1 e 2 que se concentram no fígado.

Primeiro, uma abordagem de terapia genética semelhante à descrita acima poderia ser usada. As células hepáticas poderiam ser removidas do paciente e “administradas” a um gene SERING1 saudável em laboratório, usando um vetor viral e depois devolvidas ao fígado do paciente.

Alternativamente, o vírus com o gene SERPING1 saudável pode ser introduzido no corpo do paciente, mas direcionado para as células do fígado. Esta abordagem, no entanto, tem um risco maior de desencadear uma resposta imune.

Os pesquisadores também argumentam que um transplante de fígado pode curar a AEH porque o fígado doado teria células com genes funcionais SERPING1 e produziria quantidades suficientes de proteína inibidora de C1 para prevenir crises. Não houve casos documentados de transplante de fígado sendo realizado para tratar AEH, mas em um caso um paciente adquiriu angioedema após receber um transplante de um doador com a doença, sugerindo que a cura de AEH via transplante hepático poderia funcionar.

O transplante hepático parcial auxiliar ortotópico, no qual uma porção do fígado é doada e enxertada no próprio fígado do receptor, também é proposto como um possível tratamento para AEH. Isso pode ser mais viável porque os fígados têm uma capacidade notável de se regenerar. Os doadores podem doar uma parte do seu fígado, que então regredirá. Outra vantagem é que o fígado do paciente com AEH permanece intacto, caso o enxerto doador seja rejeitado. Espera-se que a porção doada do fígado possa produzir proteína inibidora de C1 suficiente para prevenir crises de angioedema.

Todas as abordagens de tratamento descritas acima estão nos estágios pré-clínicos do desenvolvimento. Mas, no futuro, a terapia genética e as abordagens focadas no fígado podem fornecer boas alternativas aos tratamentos atualmente disponíveis para AEH, que podem ser caros e difíceis de usar.

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