Angioedema-classificação, diagnóstico e tratamento. O consenso internacional de 2012

Durante a reunião que foi realizada de 30 Setembro a 02 de outubro de 2012, em Gargnano del Garda (Itália), foram identificados e apresentados, em detalhe, quatro tipos de angioedema adquirido e três de angioedema hereditário. 

Publicado em: http://www.osservatoriomalattierare.it/angioedema-ereditario/6371-angioedema-classificazione-diagnosi-e-terapia-la-consensus-internazionale

Angioedema: classificazione, diagnosi e terapia. La Consensus Internazionale

Autore: Alessia Ciancaleoni Bartoli,  08 Lug 2014

Primo firmatario l’italiano Marco Cicardi dell’Ospedale Sacco di Milano

Un recente articolo pubblicato su Allergy - European Journal of Allergy and Clinical Immunology- riporta i risultati ottenuti dalla conferenza di ‘consensus’ scientifico patrocinata dall’Accademia Europea di Allergia e Immunologia Clinica e volta all’analisi e classificazione dell’angioedema.
L’angioedema è, per definizione, un edema localizzato ed autolimitante presente a livello dei tessuti sottocutanei e della sottomucosa. Si verifica a seguito di un temporaneo aumento di permeabilità vascolare, causata dal rilascio di uno o più mediatori vasoattivi.

Si manifesta generalmente associato all’orticaria, che è caratterizzata dalla presenza di due sintomi: la presenza di ponfi (in dermatologia: rigonfiamento circoscritto della pelle, di forma irregolarmente rotondeggiante, liscio, di colorito inizialmente rosso o roseo, poi bianco porcellanaceo, circondato da un alone arrossato e di solito pruriginoso, che ha la caratteristica di formarsi nel giro di pochi secondi e di scomparire più o meno rapidamente); edema degli strati superficiali della pelle e angioedema, ovvero edema degli  strati profondi della pelle.

Quando, invece, l’angioedema si verifica in modo ripetitivo e senza la presenza di ponfi significativi la diagnosi è quella di un angioedema presente come malattia indipendente.

In assenza di una classificazione universalmente accettata è difficile, però, identificare le diverse forme di angioedema in modo univoco ed è proprio questa la ragione che ha spinto l’Accademia Europea di Allergia e Immunologia Clinica ad organizzare una ‘consensus conference’.

Nel corso dell’incontro, che si è tenuto dal 30 settembre al 2 ottobre 2012 a Gargnano del Garda (Italia), sono state identificate e presentate nel dettaglio quattro tipologie di angioedema acquisito e tre di angioedema ereditario. 

Di seguito un breve riassunto delle diverse forme di angioedema identificate durante la conferenza.

Angioedema acquisito idiopatico istaminergico (IH-AAE)

L’angioedema acquisito è una malattia ancora più rara dell’angioedema ereditario. Viene definito istaminergico quando a seguito della continua somministrazione di antistaminico si riesce a bloccare gli eventi ricorrenti della malattia. Il termine implica un ruolo attivo dei mastociti cutanei e/o dei basofili presenti nel torrente sanguigno (entrambe cellule del sistema immunitario che rilasciano istamina) e suggerisce che non venga rilasciata né la bradichinina (neurotrasmettitore che aumenta la permeabilità dei vasi e che viene rilasciato nella forma ereditaria dell’angioedema) né altre sostanze vasoattive.

Il rilascio di istamina suggerisce altresì la possibilità di un’origine allergica della patologia. L’ipotesi allergica può essere confermata per mezzo di un prick test cutaneo che risulti positivo e/o  tramite individuazione di una quantità significativa di IgE specifiche.

Nel caso in cui non venga individuato uno specifico allergene (come un alimento, un farmaco…etc..) come causa della sintomatologia o un’altra specifica causa (ad es. una condizione autoimmune) allora l’angioedema istaminergico è definitoidiopatico (causa sconosciuta).

Dalla discussione tra gli esperti riuniti alla ‘consensus conference’ è emerso che la sintomatologia clinica relativa alla forma IH-AAE è la seguente: si sviluppa rapidamente raggiungendo un picco massimo entro le 6 ore, colpisce principalmente la zona del volto mentre le mucose della zona gastrointestinale e laringea vengono perlopiù risparmiate, la morte a causa di tale forma di angioedema non è stata finora segnalata, non esiste un’età specifica d’insorgenza, gli attacchi sono impediti dall’uso di antistaminico e rispondenti ai corticosteroidi e all’adrenalina in fase di trattamento acuto, la storia familiare di angioedema è negativa e non vi sono malattie associate.

Angioedema acquisito idiopatico non-istaminergico

In questa categoria rientrano le forme di angioedema non ereditario, per le quali è possibile escludere la correlazione con la forma istaminergica (IH-AAE) e le cui recidive persistano al trattamento antistaminico.

Nella letteratura scientifica, così come per le forme IH-AAE, non si trovano molti dati circa la forma acquisita idiopatica non-istaminergica dell’angioedema ma gli esperti riunti al congresso hanno cercato di definire questa categoria nella maniera più precisa possibile.

Il primo autore dello studio, l’italiano Marco Cicardi del Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche dell’Università Luigi Sacco di Milano, insieme ai suoi collaboratori è stato il primo ad usare il termine di angioedema acquisito idiopatico non-istaminergico, comprendendo in questa categoria i pazienti che presentano un’importante risposta all’acido tranexamico (inibitore della fibrinolisi), usato nella profilassi.

Una  simile risposta si è osservata anche in pazienti affetti da un’altra forma di angioedema (con sintomatologia simile) definita come ‘angioedema sporadico idiopatico bradichinina-mediato’.  C’è da tener conto del fatto che il termine ‘bradichinina-mediato’ viene usato in sostituzione del termine ‘non-istaminergico’ assumendo che nel meccanismo patogenetico della forma di angioedema acquisito non-istaminergico sia la bradichinina ad essere coinvolta. Nonostante gli esperti concordino nel sostenere tale ipotesi, le prove sperimentali a supporto di questa tesi sono però ancora limitate.

Partendo dai pur se esigui dati presenti in letteratura sono stati considerati rappresentativi, al fine di individuare i sintomi clinici tipici di questa categoria di angioedema, due serie di pazienti: 40 italiani e 35 francesi.

Da questi dati è emerso che l’ angioedema acquisito idiopatico non-istaminergico colpisce con una frequenza leggermente maggiore il genere maschile, con un’età di esordio tra i 36 e i 42 anni. Quasi tutti i pazienti hanno presentato una localizzazione dei sintomi a livello del viso, meno del 30% a livello addominale e il 35% (dei 40 italiani) e 26% (dei 35 francesi) alle vie aeree superiori. La durata media dei sintomi è stata di 48 h e la frequenza delle recidive è risultata essere elevata, con più della metà dei pazienti che necessitano di profilassi continua con acido tranexamico.

La diagnosi viene eseguita partendo dall’osservazione dei sintomi clinici e confermata dalla non responsività dei pazienti al trattamento con gli antistaminici.

Per quanto riguarda la terapia, non vi è alcuna prova conclusiva che accerti l’efficacia di uno specifico trattamento mentre la maggior parte dei dati sulla prevenzione di questa forma di angioedema si riferiscono all'uso di acido tranexamico.
Cicardi et al. hanno dimostrato che dosi fino a 3 g/die di acido tranexamico sono in grado di indurre completa o parziale prevenzione della malattia.

Angioedema acquisito correlato all’inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI-AAE)

Sembrerebbe che anche la forma ACEI-AAE sia bradichinina-mediata, infatti dalle analisi del sangue risultano elevati valori di questa molecola nel plasma e questo sarebbe spiegabile dal fatto che l’enzima ACE, il quale  ha il compito di trasformare la bradichinina a peptide inattivo, viene inibito nella sua funzione, con conseguente aumento della molecola nel torrente sanguigno.

L'angioedema ACEI-AAE compare con maggiore frequenza nelle donne piuttosto che negli uomini e nei soggetti con un età superiore ai 65 anni. Si manifesta principalmente a livello del viso per poi espandersi alle zone delle labbra, delle palpebre, della lingua, del collo e, infine, delle vie aeree superiori.

Non esiste un test specifico che identifichi questa forma di angioedema quindi viene diagnosticata considerando l’insorgenza dei sintomi in pazienti non ‘correlabili’ ad altre categorie e che stanno seguendo terapia ACEI. Il periodo di latenza tra l'inizio della terapia con ACEI e l'insorgenza  dei sintomi può variare notevolmente da poche ore a diversi anni, ma è più probabile che si verifichi precocemente.

Angioedema acquisito correlato alla deficienza dell'inibitore C1 (C1-INH-AAE)

Tra le diverse tipologie di angioedema acquisito vi è, infine, quello correlato alla deficienza dell'inibitore C1, proteina inibitrice della serin-proteasi (serpina), la cui funzione principale è l'inibizione del sistema del complemento. Durante gli attacchi sintomatologici l'attivazione del sistema di contatto provocherebbe rilascio di bradichinina, alla base dell'angioedema stesso.

Esiste un'altra forma di angioedema ugualmente correlata a deficit dell'inibitore C1 ma di tipo ereditario.

Angioedema ereditario con  deficienza dell'inibitore C1 (C1-INH-HAE)

Questa forma di angioedema è rara, con una prevalenza minima variabile  da 1.09/100 000 a 1.51/100 000 abitanti e una prevalenza stimata di 1/10 000-1/100 000 abitanti .
E' dovuta a mutazioni in uno dei due alleli del gene C1-INH chiamato anche SERPING1 e localizzato sul cromosoma 11. Le anormalità strutturali a carico di questo gene possono essere molteplici ed eterogenee ed esistono specifici database che ne riportano la classificazione.

La mutazione nel gene SERPING1 si traduce in bassi livelli plasmatici dell'inibitore C1 (C1-INH), che in condizioni fisiologiche circola nel sangue a livelli di circa 0,25-0,45 g/l.

C1-INH-HAE si manifesta clinicamente con ricorrenti e localizzati edemi sottocutanei o della sottomucosa, della durata di 2-5 giorni. I distretti anatomici comunemente più colpiti sono: la pelle, le vie aeree superiori e le vie del tratto gastrointestinale. L'espressione clinica è piuttosto variabile tra i pazienti ma quasi tutti manifestano forme recidive con dolore addominale causato dall'occlusione intestinale temporanea a causa di edema della mucosa.

Per quanto riguarda il trattamento, questo mira ad evitare i casi di  mortalità e a ridurre la morbilità. Sono diversi i farmaci, testati in diversi studi in doppio cieco e controllati con placebo, disponibili per il trattamento, con differenze esistenti tra i diversi Paesi. E' importante che il paziente ricorra tempestivamente alla somministrazione di uno di questi farmaci, una volta che la sintomatologia diC1-INH-HAE inizia a manifestarsi. Per assicurare un intervento tempestivo, si raccomanda che i pazienti siano ben preparati a gestire il trattamento sia per via sottocutanea che endovenosa e nel caso in cui questo approccio non sia sufficiente a ridurre il carico della malattia allora è necessario prendere in considerazione  un trattamento di prevenzione continua con agenti quali: antifibrinolitici, androgeni attenuati e C1-INH derivati dal plasma. Da studi recenti è stato dimostrato, però,  che gli antifibrinolitici sono meno efficaci rispetto agli altri due prodotti e quindi  attualmente sono  meno utilizzati per la profilassi.

Le ultime due tipologie di angioedema ereditario classificate durante la 'consensus conference' sono:

Angioedema ereditario con inibitore C1 normale e mutazione del fattore XII  (FXII-HAE)

Nel mese di maggio 2006 sono state identificate 2 mutazioni missenso alla base di questa forma di angioedema, entrambe presenti nel fattore XII chiamato anche fattore di Hageman, il primo fattore della via intrinseca della coagulazione.

Angioedema ereditario con inibitore C1 normale e origine sconosciuta (U-HAE)

L'ultimo caso di angioedema ereditario è quello in cui il paziente mostra la normale presenza dell'inibitore C1 ma non mutazione del fattore di Hageman. La causa dell'insorgenza di angioedema resta dunque sconosciuta.

Inoltre, mentre la forma  FXII-HAE colpisce principalmente il sesso femminile, per la forma  U-HAE non si conoscono dati certi sulla prevalenza in relazione al sesso del paziente.

I sintomi clinici delle due forme sopra citate sono simili e comprendono: ricorrenti gonfiori cutanei, attacchi di dolore addominale, gonfiore della lingua e edema delle vie aeree superiori respiratorie. Non si verificano eventi di orticaria, i gonfiori della pelle  riguardano soprattutto le estremità e la faccia e gli attacchi addominali durano tra i 2 e i 5 giorni.

Ovviamente, essendo a causa sconosciuta, la diagnosi della forma U-HAE si basa esclusivamente sulla sintomatologia clinica, il paziente deve presentare i sintomi sopra indicati, almeno un altro membro della famiglia deve presentare gli stessi segni ed è necessario escludere la presenza di una condizione cronica e familiare di orticaria. Inoltre si deve accertare la normale presenza diC1-INH nel plasma e l'assenza di mutazioni nel gene codificante per il fattore XII.

La forma  FXII-HAE viene invece identificata attraverso test genetici che evidenziano la mutazione del gene codificante per il fattore  di Hageman.

Per quanto riguarda la terapia di queste due ultime forme di angioedema è necessario tener presente che i pazienti non rispondono né ai corticosteroidi né agli antistaminici.

Sono in corso diversi studi  per valutare efficacia e sicurezza di nuove opzioni terapeutiche con gli agenti C1-INH, icatibant (antagonista efficace e specifico dei recettori B2 della bradichinina), ecallantide (polipeptide che inibisce in modo selettivo la callicreina) , progesterone, danazolo e acido tranexamico. Tuttavia ad oggi  non esistono dati certi a riguardo.