Durante a reunião que foi realizada de 30 Setembro a 02 de outubro de 2012, em Gargnano del Garda (Itália), foram identificados e apresentados, em detalhe, quatro tipos de angioedema adquirido e três de angioedema hereditário.
Publicado em: http://www.osservatoriomalattierare.it/angioedema-ereditario/6371-angioedema-classificazione-diagnosi-e-terapia-la-consensus-internazionale
Angioedema: classificazione, diagnosi e terapia. La Consensus Internazionale
Autore:
Alessia Ciancaleoni Bartoli, 08 Lug 2014
Primo firmatario l’italiano Marco Cicardi dell’Ospedale
Sacco di Milano
Un
recente articolo pubblicato su Allergy - European
Journal of Allergy and Clinical Immunology- riporta i risultati
ottenuti dalla conferenza di ‘consensus’ scientifico patrocinata dall’Accademia
Europea di Allergia e Immunologia Clinica e volta all’analisi e classificazione
dell’angioedema.
L’angioedema è, per definizione, un edema localizzato ed autolimitante presente
a livello dei tessuti sottocutanei e della sottomucosa. Si verifica a seguito
di un temporaneo aumento di permeabilità vascolare, causata dal rilascio di uno
o più mediatori vasoattivi.
Si
manifesta generalmente associato all’orticaria, che è
caratterizzata dalla presenza di due sintomi: la presenza
di ponfi (in dermatologia: rigonfiamento circoscritto della
pelle, di forma irregolarmente rotondeggiante, liscio, di colorito inizialmente
rosso o roseo, poi bianco porcellanaceo, circondato da un alone arrossato e di
solito pruriginoso, che ha la caratteristica di formarsi nel giro di pochi
secondi e di scomparire più o meno rapidamente); edema degli strati superficiali della pelle e angioedema,
ovvero edema degli strati profondi della pelle.
Quando,
invece, l’angioedema si verifica in modo ripetitivo e senza la presenza di
ponfi significativi la diagnosi è quella di un angioedema presente come
malattia indipendente.
In
assenza di una classificazione universalmente accettata è difficile, però,
identificare le diverse forme di angioedema in modo univoco ed è proprio questa
la ragione che ha spinto l’Accademia Europea di Allergia e Immunologia Clinica
ad organizzare una ‘consensus conference’.
Nel
corso dell’incontro, che si è tenuto dal 30 settembre al 2 ottobre 2012 a
Gargnano del Garda (Italia), sono state identificate e presentate nel dettaglio quattro tipologie di angioedema acquisito e tre di angioedema ereditario.
Di seguito un breve riassunto delle diverse forme di angioedema identificate
durante la conferenza.
Angioedema acquisito idiopatico istaminergico (IH-AAE)
L’angioedema
acquisito è una malattia ancora più rara dell’angioedema ereditario. Viene
definito istaminergico quando a seguito della continua
somministrazione di antistaminico si riesce a bloccare gli eventi ricorrenti
della malattia. Il termine implica un ruolo attivo dei mastociti cutanei e/o
dei basofili presenti nel torrente sanguigno (entrambe cellule del sistema immunitario
che rilasciano istamina) e suggerisce che non venga rilasciata né la
bradichinina (neurotrasmettitore che aumenta la permeabilità dei vasi e che
viene rilasciato nella forma ereditaria dell’angioedema) né altre sostanze
vasoattive.
Il
rilascio di istamina suggerisce altresì la possibilità di un’origine allergica della patologia.
L’ipotesi allergica può essere confermata per mezzo di un prick test cutaneo
che risulti positivo e/o tramite individuazione di una quantità
significativa di IgE specifiche.
Nel caso
in cui non venga individuato uno specifico allergene (come un alimento, un
farmaco…etc..) come causa della sintomatologia o un’altra specifica causa (ad
es. una condizione autoimmune) allora l’angioedema istaminergico è definitoidiopatico (causa sconosciuta).
Dalla
discussione tra gli esperti riuniti alla ‘consensus conference’ è emerso che la sintomatologia
clinica relativa
alla forma IH-AAE è la seguente: si sviluppa rapidamente raggiungendo un picco
massimo entro le 6 ore, colpisce principalmente la zona del volto mentre le
mucose della zona gastrointestinale e laringea vengono perlopiù risparmiate, la
morte a causa di tale forma di angioedema non è stata finora segnalata, non
esiste un’età specifica d’insorgenza, gli attacchi sono impediti dall’uso di
antistaminico e rispondenti ai corticosteroidi e all’adrenalina in fase di
trattamento acuto, la storia familiare di angioedema è negativa e non vi sono
malattie associate.
Angioedema
acquisito idiopatico non-istaminergico
In
questa categoria rientrano le forme di angioedema non ereditario, per le quali
è possibile escludere la correlazione con la forma istaminergica (IH-AAE) e le
cui recidive persistano al trattamento antistaminico.
Nella
letteratura scientifica, così come per le forme IH-AAE, non si trovano molti
dati circa la forma acquisita idiopatica non-istaminergica dell’angioedema ma
gli esperti riunti al congresso hanno cercato di definire questa categoria
nella maniera più precisa possibile.
Il primo
autore dello studio, l’italiano Marco Cicardi del Dipartimento di Scienze Biomediche
e Cliniche dell’Università Luigi Sacco di Milano, insieme ai suoi collaboratori
è stato il primo ad usare il termine di angioedema acquisito idiopatico
non-istaminergico, comprendendo in questa categoria i pazienti che presentano
un’importante risposta all’acido tranexamico (inibitore della fibrinolisi),
usato nella profilassi.
Una
simile risposta si è osservata anche in pazienti affetti da un’altra forma di
angioedema (con sintomatologia simile) definita come ‘angioedema sporadico
idiopatico bradichinina-mediato’. C’è da tener conto del fatto che il
termine ‘bradichinina-mediato’
viene usato in sostituzione del termine ‘non-istaminergico’ assumendo che nel
meccanismo patogenetico della forma di angioedema acquisito non-istaminergico
sia la bradichinina ad essere coinvolta. Nonostante gli esperti concordino nel
sostenere tale ipotesi, le prove sperimentali a supporto di questa tesi sono
però ancora limitate.
Partendo
dai pur se esigui dati presenti in letteratura sono stati considerati
rappresentativi, al fine di individuare i sintomi clinici tipici di questa
categoria di angioedema, due serie di pazienti: 40 italiani e
35 francesi.
Da
questi dati è emerso che l’ angioedema acquisito idiopatico non-istaminergico
colpisce con una frequenza leggermente maggiore il genere maschile, con un’età
di esordio tra i 36 e i 42 anni. Quasi tutti i pazienti hanno presentato una
localizzazione dei sintomi a livello del viso, meno del 30% a livello
addominale e il 35% (dei 40 italiani) e 26% (dei 35 francesi) alle vie aeree
superiori. La durata media dei sintomi è stata di 48 h e la frequenza delle
recidive è risultata essere elevata, con più della metà dei pazienti che
necessitano di profilassi continua con acido tranexamico.
La diagnosi viene eseguita partendo
dall’osservazione dei sintomi clinici e confermata dalla non responsività dei
pazienti al trattamento con gli antistaminici.
Per
quanto riguarda la terapia, non vi è
alcuna prova conclusiva che accerti l’efficacia di uno specifico trattamento
mentre la maggior parte dei dati sulla prevenzione di questa forma di
angioedema si riferiscono all'uso di acido tranexamico.
Cicardi et al. hanno dimostrato che dosi fino a 3 g/die di acido tranexamico
sono in grado di indurre completa o parziale prevenzione della malattia.
Angioedema acquisito correlato all’inibitore dell’enzima di conversione
dell’angiotensina (ACEI-AAE)
Sembrerebbe
che anche la forma ACEI-AAE sia bradichinina-mediata,
infatti dalle analisi del sangue risultano elevati valori di questa molecola
nel plasma e questo sarebbe spiegabile dal fatto che l’enzima ACE, il
quale ha il compito di trasformare la bradichinina a peptide inattivo,
viene inibito nella sua funzione, con conseguente aumento della molecola nel
torrente sanguigno.
L'angioedema
ACEI-AAE compare con maggiore frequenza nelle donne
piuttosto che negli uomini e
nei soggetti con un età superiore ai 65 anni. Si manifesta principalmente a
livello del viso per poi espandersi alle zone delle labbra, delle palpebre,
della lingua, del collo e, infine, delle vie aeree superiori.
Non
esiste un test specifico che identifichi questa forma di angioedema quindi
viene diagnosticata considerando l’insorgenza dei sintomi in pazienti non
‘correlabili’ ad altre categorie e che stanno seguendo terapia ACEI. Il periodo
di latenza tra l'inizio della terapia con ACEI e l'insorgenza dei sintomi
può variare notevolmente da poche ore a diversi anni, ma è più probabile che si
verifichi precocemente.
Angioedema acquisito correlato alla deficienza dell'inibitore C1 (C1-INH-AAE)
Tra le
diverse tipologie di angioedema acquisito
vi è, infine, quello correlato alla deficienza dell'inibitore C1, proteina inibitrice
della serin-proteasi (serpina), la cui funzione principale è l'inibizione del
sistema del complemento. Durante gli attacchi sintomatologici l'attivazione del
sistema di contatto provocherebbe rilascio di bradichinina, alla base
dell'angioedema stesso.
Esiste
un'altra forma di angioedema ugualmente correlata a deficit dell'inibitore C1 ma di tipo ereditario.
Angioedema
ereditario con deficienza dell'inibitore C1 (C1-INH-HAE)
Questa
forma di angioedema è rara, con una prevalenza minima variabile da
1.09/100 000 a 1.51/100 000 abitanti e una prevalenza stimata di 1/10 000-1/100
000 abitanti .
E' dovuta a mutazioni in uno dei due alleli del gene C1-INH chiamato anche SERPING1 e localizzato sul cromosoma 11. Le
anormalità strutturali a carico di questo gene possono essere molteplici ed
eterogenee ed esistono specifici database che ne riportano la classificazione.
La
mutazione nel gene SERPING1 si traduce in bassi livelli plasmatici
dell'inibitore C1 (C1-INH), che
in condizioni fisiologiche circola nel sangue a livelli di circa 0,25-0,45 g/l.
C1-INH-HAE si manifesta clinicamente con ricorrenti
e localizzati edemi sottocutanei o della sottomucosa, della
durata di 2-5 giorni. I distretti anatomici comunemente più
colpiti sono: la pelle, le vie aeree superiori e le vie del
tratto gastrointestinale. L'espressione clinica è piuttosto variabile tra i
pazienti ma quasi tutti manifestano forme recidive con dolore addominale
causato dall'occlusione intestinale temporanea a causa di edema della mucosa.
Per
quanto riguarda il trattamento, questo mira ad evitare i casi di
mortalità e a ridurre la morbilità. Sono diversi i farmaci, testati in diversi
studi in doppio cieco e controllati con placebo, disponibili per il
trattamento, con differenze esistenti tra i diversi Paesi. E' importante che il
paziente ricorra tempestivamente alla somministrazione di uno di questi
farmaci, una volta che la sintomatologia diC1-INH-HAE inizia a manifestarsi. Per assicurare un intervento
tempestivo, si raccomanda che i pazienti siano ben preparati a
gestire il trattamento sia per via sottocutanea che endovenosa e nel caso in
cui questo approccio non sia sufficiente a ridurre il carico della malattia
allora è necessario prendere in considerazione un trattamento di prevenzione
continua con agenti quali: antifibrinolitici, androgeni
attenuati e C1-INH derivati dal plasma. Da studi recenti è
stato dimostrato, però, che gli antifibrinolitici sono meno efficaci rispetto
agli altri due prodotti e quindi attualmente sono meno utilizzati
per la profilassi.
Le
ultime due tipologie di angioedema ereditario classificate durante la
'consensus conference' sono:
Angioedema
ereditario con inibitore C1 normale
e mutazione del fattore XII (FXII-HAE)
Nel mese
di maggio 2006 sono state identificate 2 mutazioni missenso alla base di questa
forma di angioedema, entrambe presenti nel fattore XII chiamato anche fattore di
Hageman, il primo fattore della via intrinseca della
coagulazione.
Angioedema ereditario con inibitore C1 normale
e origine sconosciuta (U-HAE)
L'ultimo
caso di angioedema ereditario è quello in cui il paziente mostra la normale
presenza dell'inibitore C1 ma non mutazione del fattore di Hageman. La
causa dell'insorgenza di angioedema resta dunque sconosciuta.
Inoltre,
mentre la forma FXII-HAE colpisce principalmente il sesso femminile,
per la forma U-HAE non si conoscono dati certi sulla
prevalenza in relazione al sesso del paziente.
I
sintomi clinici delle due forme sopra citate sono simili e comprendono:
ricorrenti gonfiori cutanei, attacchi di dolore addominale, gonfiore della
lingua e edema delle vie aeree superiori respiratorie. Non si verificano eventi
di orticaria, i gonfiori della pelle riguardano soprattutto le estremità
e la faccia e gli attacchi addominali durano tra i 2 e i 5 giorni.
Ovviamente,
essendo a causa sconosciuta, la diagnosi della forma U-HAE si basa
esclusivamente sulla sintomatologia clinica, il
paziente deve presentare i sintomi sopra indicati, almeno un altro membro della
famiglia deve presentare gli stessi segni ed è necessario escludere la presenza
di una condizione cronica e familiare di orticaria. Inoltre si deve accertare
la normale presenza diC1-INH nel plasma e l'assenza di mutazioni nel
gene codificante per il fattore XII.
La
forma FXII-HAE viene invece identificata
attraverso test genetici che
evidenziano la mutazione del gene codificante per il fattore di Hageman.
Per
quanto riguarda la terapia di queste due
ultime forme di angioedema è necessario tener
presente che i pazienti non rispondono né ai corticosteroidi né agli
antistaminici.
Sono in
corso diversi studi per valutare efficacia e sicurezza di nuove opzioni
terapeutiche con gli agenti C1-INH,
icatibant (antagonista efficace e specifico dei recettori B2 della
bradichinina), ecallantide (polipeptide che inibisce in modo selettivo la
callicreina) , progesterone, danazolo e acido tranexamico. Tuttavia ad
oggi non esistono dati certi a riguardo.
