sexta-feira, 3 de novembro de 2017

Angioedema hereditário em mulheres

Laurence Bouillet 1autor correspondente

 . 2010; 6 (1): 17.
Publicado em linha 2010 Jul 28. doi:  10.1186 / 1710-1492-6-17
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2918592/

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Abstrato

As mulheres com angioedema hereditário (HAE) são mais propensas a serem mais sintomáticas que os homens. Fatores hormonais (puberdade, contracepção, gravidez, ....) desempenham um papel significativo na precipitação ou piora da condição em mulheres. Portanto, as pílulas anticoncepcionais combinadas não são indicadas e a pílula de progesterona deve ser preferida. Durante a gravidez, a taxa de ataque pode aumentar (38-48% das mulheres). O concentrado C1Inhibitor e o ácido tranexâmico podem ser usados durante a gravidez. Os andrógenos atenuados para profilaxia a longo prazo são eficazes, mas os efeitos colaterais aparecem mais frequentemente em pacientes do sexo feminino. Esses efeitos colaterais dependem da dose e podem ser atenuados ao avaliar a dose abaixo do nível efetivo mais baixo.

Reveja

O angioedema hereditário (AEH) é herdado de forma autossômica dominante: conseqüentemente mulheres e homens podem ser afetados. No entanto, séries publicadas de angioedema hereditário relatam uma clara predominância feminina (60%) [ 1 , 2 ]. Isso pode ser explicado pelo fato de que as mulheres são mais propensas a ser sintomáticas do que os homens. No AEH associado à deficiência de C1 Inh, o professor Bork mostrou que as mulheres têm mais episódios clínicos do que os homens (p <0 2="" font="">

Os fatores hormonais desempenham um papel significativo na precipitação ou piora da condição em mulheres. Parece haver variação na freqüência geral de sintomas de angioedema de acordo com as diferentes fases da vida feminina da infância, puberdade, menstruação, gravidez e menopausa. Os relatórios observaram uma estreita relação entre hormônios femininos e angioedema: uma mãe e sua filha cujos sintomas relacionados ao AEH pareciam ser dependentes de hormônios sexuais [ 3 ]. Seu primeiro ataque aconteceu em torno da puberdade; O angioedema piorou pré-menstrual e quando tomaram contraceptivos orais combinados. O caso de uma mulher [ 4] com a síndrome de AEH e de Turner também é muito interessante: a partir da reposição fisiológica de estrogênio aos 34 anos de idade, essa mulher sofreu piora na gravidade e na freqüência de ataques de angioedema. McGlinchey e al [ 5 ] descreveram um paciente cujos sintomas de AEH surgiram após o início da terapia de reposição hormonal (TRH).

Os hormônios sexuais femininos são conhecidos por afetar a síntese de muitas proteínas. No contexto do angioedema mediado por bradicinina, eles atuam no sistema de kallikrein-kinina, aumentando a síntese de bradicinina. Em ratos ovariectomizados, estudos mostraram que o 17β-estradiol aumenta os níveis de fator de Hageman por estimulação da transcrição de genes [ 6 - 9 ]. Este hormônio também aumenta os níveis de kininogênio e calicreína [ 10 ]. Além disso, os estrogénios regulam a expressão e função do gene do receptor B2: a resposta do vasodepressor à bradicinina e os níveis de mRNA do receptor B2 são reduzidos em ratos ovariectomizados e restaurados pela substituição de estrogênio [ 11 ]. A progesterona não modifica os níveis de fator de Hageman, mas parece aumentar os níveis de cADN de calicreína [ 12].

Em mulheres saudáveis que tomam contracepção oral, há um aumento das proteínas fibrinolíticas: elevação da plasmina, fatores VII, X, IX e diminuição do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) [ 12 - 14 ]. Esses efeitos parecem ser dependentes de estrogênio [ 13 ]. O plasma destas mulheres mostra uma fibrinólise in vitro melhorada [ 15 ]. O sistema de contato também é afetado: fator de Hageman, prekalicreína, kallikreína e aumento de kininogênio de alto peso molecular [ 16 - 19 ]. Isso resulta em consumo de C1Inh; a diminuição dos níveis C1Inh correlacionando-se com o aumento do fator Hageman [ 15 , 16]. A terapia de substituição hormonal (HRT) parece ter o mesmo efeito, apesar da menor dose de estrogênio: as proteínas fibrinolíticas (plasminogênio e ativador do plasminogênio do tipo tecido) aumentam, o PAI diminui [ 19 - 21 ], o fator de Hageman, os níveis de prekalicreína e C3, C4 aumentam [ 14 , 20 , 21 ]. Além disso, alguns estudos demonstraram uma influência da TRH no sistema de bradicinina: a atividade da enzima conversora de angiotensina diminui, enquanto os níveis de bradicinina aumentam [ 22 - 24 ]. Visy e al [ 25] mediu os níveis de hormônio sexual sérico em 44 mulheres com AEH: encontraram uma correlação positiva entre a taxa de ataques e os níveis de estradiol e progesterona. No entanto, não temos nenhuma informação sobre o perfil clínico das mulheres com sensibilidade hormonal neste estudo.

É geralmente aceito que existem padrões distintos de AEH em mulheres. Delineamos três deles abaixo:
- Dependente de estrogênio: esses pacientes revelam a condição somente quando estão expostos à pílula anticoncepcional combinada ou durante a gravidez. Eles geralmente têm AEH de tipo III.
- Estrogênio sensível: os sintomas nestes indivíduos são agravados tomando medicamentos contraceptivos combinados ou durante a gravidez. Qualquer tipo de AEH pode apresentar desta forma.
- Estrogênio-independente: o uso da pílula contraceptiva combinada ou gravidez não exacerba os sintomas. Esses indivíduos representam uma minoria de pacientes com AEH.

A relação entre hormônios femininos e angioedema pareceu ser ainda mais clara quando o angioedema hereditário tipo III foi reconhecido. Este AEH afeta principalmente mulheres. Inicialmente foi descrito por Bork et al., Binkley et al., E Martin et al, em 2000, como angio-edema recorrente sem anormalidades C1Inh quantitativas ou funcionais [ 26 - 28 ]. Em 2006, Dewald G (et al.) E Cichon (et al.) Identificaram duas mutações no gene F12 (codificação do gene para o fator Hageman) associadas ao AEH de tipo III [ 29, 30 ]. Apenas 15 a 20% dos pacientes que sofrem de AEH tipo III apresentaram uma dessas mutações.
As características clínicas dos ataques AEH de tipo III são as mesmas que para os tipos I e II, embora Bork tenha sugerido que o inchaço facial ocorreu consideravelmente mais frequentemente [ 31 , 32 ]. Em termos do efeito dos estrogénios, no entanto, os ataques de AE ocorreram preferencialmente em mulheres que tomaram a pílula de OC ou durante a gravidez [ 33 , 34 ]. Embora os ataques pareçam ser dependentes de estrogênio na série de Binkley (em que os ataques começaram nos 15 dias após o início da contracepção oral), eles eram apenas sensíveis ao estrogênio nos casos relatados por Bork e Martin (a exposição ao estrogênio pode induzir ataques, mas após períodos variados do tempo) [ 26 - 28]. Nós relatamos que 54,5% das mulheres são sensíveis ao estrogênio e 23% são dependentes de estrogênio, confirmando o envolvimento potencial de estrogênio, embora o tempo entre a exposição ao estrogênio eo início da doença possa variar de alguns meses a oito anos [ 35 ].
Quando um médico cuida de mulheres com AEH, alguns problemas devem ser abordados: escolha de contracepção, manejo de gravidezes e partos e seleção de um tratamento profilático efetivo sem efeitos colaterais.

Contracepção

As pílulas anticoncepcionais combinadas exacerbam os sintomas em 63-80% das mulheres [ 3 , 36 - 38 ]. Este método de contracepção é, portanto, contra-indicado em mulheres com angioedema hereditário. Uma pílula de progesterona ( dose mínima ou completa) deve ser avisada nesta situação. No entanto, se um paciente não está tendo problemas com a pílula combinada, não há necessidade de pará-lo. Um dispositivo intra-uterino é um bom método alternativo e geralmente é muito bem tolerado [ 36 ].

Gravidez

A fertilidade ea taxa de aborto espontâneo são as mesmas encontradas na população normal. Em um terço dos casos, a gravidez piora os sintomas, mas em outro terceiro os sintomas são melhorados [ 36 ]. As taxas de ataque aumentam durante a gravidez, especialmente durante o terceiro trimestre [ 39 , 40 ]. Durante a gravidez, é aceitável continuar o tratamento de fundo com ácido tranexâmico [ 41 ]. Danazol está contra-indicado. O tratamento de ataques graves é baseado no uso de concentrado C1Inh [ 40 - 42 ].

A gestão do trabalho depende de como a gravidez evoluiu. Se o paciente sofreu piora da condição com episódios graves freqüentes, o trabalho de parto deve ser coberto com concentrado C1 Inh (20U / kg por infusão intravenosa). Se a doença tiver sido menos grave, não há necessidade de profilaxia com concentrado C1 Inh. No entanto, isso deve estar disponível na sala de entrega caso seja necessário. A analgesia peridural não é apenas aceitável, mas é altamente recomendável. A taxa de cesariana não é maior nesses pacientes do que na população geral.

Lactação

Não há problemas com a amamentação. No entanto, o ácido tranexâmico e o danazol não devem ser tomados, uma vez que são segregados no leite materno. Pelo mesmo motivo, o icatibant deve ser evitado e apenas concentrado C1Inh deve ser usado no tratamento de episódios graves [ 39 ].

Menopausa

Na maioria dos pacientes (55%) a menopausa não altera a doença. Um terço é pior, enquanto apenas 13% melhoram [ 36 ]. A terapia de reposição hormonal da menopausa não deve ser administrada porque o estrogênio pode exacerbar a condição [ 5 ].

Câncer de mama

A incidência de câncer de mama não é maior do que no resto da população. O tamoxifeno não deve ser utilizado, pois pode piorar os sintomas [ 43 ].

As mulheres também precisam de gerenciamento específico para o tratamento de AEH.

Profilaxia de curto prazo: estão disponíveis três opções: andrógenos atenuados, ácido tranexâmico ou concentrado C1Inh. Não existe um problema específico para o uso de drogas para terapia curta em pacientes do sexo feminino. No caso de profilaxia a curto prazo com andrógenos atenuados, não se observou virilização [ 44 , 45 ].

Tratamento de ataque agudo: não há problema específico para o uso de concentrado C1inh, ácido tranexâmico, icatibante; ou ecalantida em pacientes do sexo feminino.

Profilaxia a longo prazo

Antifibrinolíticos (acido tranexâmico) são a primeira melhor escolha para as mulheres AEH por causa da boa tolerância. Os limites são uma eficácia moderada e efeitos adversos como náuseas, diarréia e risco teórico sobre o tromboembolismo. Esses produtos não apresentam efeito específico para as mulheres. Poucas mulheres relataram dismenorréia leve [ 46 , 47 ].

Os andrógenos atenuados são altamente eficazes, mas são acompanhados por efeitos colaterais. Estes efeitos secundários aparecem mais frequentemente em pacientes do sexo feminino. O resultado do estudo PREAEHT (apresentado por Bork) relatou um aumento de peso para 30% das mulheres, virilização para 6%, irregularidades menstruais para 30%, acne para 7%. As mulheres relatam também alopecia, hirsutismo e hipotrofia mamária [ 48 - 50 ]. Os efeitos colaterais são dependentes da dose e podem ser atenuados pela titulação da dose abaixo do nível efetivo mais baixo [ 51 - 53]. É importante notar que as mulheres que tomam este tratamento podem ovular mesmo que apresentem irregularidades menstruais ou amenorréia. Portanto, é importante usar métodos anticoncepcionais adicionais para mulheres férteis que tomam andrógenos atenuados. Este tratamento deve ser interrompido em caso de gravidez e lactação.

Interesses competitivos

Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.

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As mulheres com angioedema hereditário (HAE) são mais propensas a ser sintomáticas que os homens. Fatores hormonais (puberdade, contracepção, gravidez, ....) desempenham um papel significativo na precipitação ou piora da condição em mulheres. Portanto, as pílulas anticoncepcionais combinadas não são indicadas e a pílula de progesterona deve ser preferida. Durante a gravidez, a taxa de ataque pode aumentar (38-48% das mulheres). O concentrado C1Inhibitor e o ácido tranexâmico podem ser usados ​​durante a gravidez. Os andrógenos atenuados para profilaxia a longo prazo são eficazes, mas os efeitos colaterais aparecem mais frequentemente em pacientes do sexo feminino. Esses efeitos colaterais dependem da dose e podem ser atenuados ao avaliar a dose abaixo do nível efetivo mais baixo.
As mulheres com angioedema hereditário (HAE) são mais propensas a ser sintomáticas que os homens. Fatores hormonais (puberdade, contracepção, gravidez, ....) desempenham um papel significativo na precipitação ou piora da condição em mulheres. Portanto, as pílulas anticoncepcionais combinadas não são indicadas e a pílula de progesterona deve ser preferida. Durante a gravidez, a taxa de ataque pode aumentar (38-48% das mulheres). O concentrado C1Inhibitor e o ácido tranexâmico podem ser usados ​​durante a gravidez. Os andrógenos atenuados para profilaxia a longo prazo são eficazes, mas os efeitos colaterais aparecem mais frequentemente em pacientes do sexo feminino. Esses efeitos colaterais dependem da dose e podem ser atenuados ao avaliar a dose abaixo do nível efetivo mais baixo.

Reveja

O angioedema hereditário (AEH) é herdado de forma autossômica dominante: conseqüentemente mulheres e homens podem ser afetados. No entanto, séries publicadas de angioedema hereditário relatam uma clara predominância feminina (60%) [ 1 , 2 ]. Isso pode ser explicado pelo fato de que as mulheres são mais propensas a ser sintomáticas do que os homens. No AEH associado à deficiência de C1 Inh, o professor Bork mostrou que as mulheres têm mais episódios clínicos do que os homens (p <0 a="" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2918592/#B2" nbsp="">2
 ].
Os fatores hormonais desempenham um papel significativo na precipitação ou piora da condição em mulheres. Parece haver variação na freqüência geral de sintomas de angioedema de acordo com as diferentes fases da vida feminina da infância, puberdade, menstruação, gravidez e menopausa. Os relatórios observaram uma estreita relação entre hormônios femininos e angioedema: uma mãe e sua filha cujos sintomas relacionados ao AEH pareciam ser dependentes de hormônios sexuais [ 3 ]. Seu primeiro ataque aconteceu em torno da puberdade; O angioedema piorou pré-menstrual e quando tomaram contraceptivos orais combinados. O caso de uma mulher [ 4] com a síndrome de AEH e de Turner também é muito interessante: a partir da reposição fisiológica de estrogênio aos 34 anos de idade, essa mulher sofreu piora na gravidade e na freqüência de ataques de angioedema. McGlinchey e al [ 5 ] descreveram um paciente cujos sintomas de AEH surgiram após o início da terapia de reposição hormonal (TRH).
Os hormônios sexuais femininos são conhecidos por afetar a síntese de muitas proteínas. No contexto do angioedema mediado por bradicinina, eles atuam no sistema de kallikrein-kinina, aumentando a síntese de bradicinina. Em ratos ovariectomizados, estudos mostraram que o 17β-estradiol aumenta os níveis de fator de Hageman por estimulação da transcrição de genes [ 6 - 9 ]. Este hormônio também aumenta os níveis de kininogênio e calicreína [ 10 ]. Além disso, os estrogénios regulam a expressão e função do gene do receptor B2: a resposta do vasodepressor à bradicinina e os níveis de mRNA do receptor B2 são reduzidos em ratos ovariectomizados e restaurados pela substituição de estrogênio [ 11 ]. A progesterona não modifica os níveis de fator de Hageman, mas parece aumentar os níveis de cADN de calicreína [ 12].
Em mulheres saudáveis ​​que tomam contracepção oral, há um aumento das proteínas fibrinolíticas: elevação da plasmina, fatores VII, X, IX e diminuição do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) [ 12 - 14 ]. Esses efeitos parecem ser dependentes de estrogênio [ 13 ]. O plasma destas mulheres mostra uma fibrinólise in vitro melhorada [ 15 ]. O sistema de contato também é afetado: fator de Hageman, prekalicreína, kallikreína e aumento de kininogênio de alto peso molecular [ 16 - 19 ]. Isso resulta em consumo de C1Inh; a diminuição dos níveis C1Inh correlacionando-se com o aumento do fator Hageman [ 15 , 16]. A terapia de substituição hormonal (HRT) parece ter o mesmo efeito, apesar da menor dose de estrogênio: as proteínas fibrinolíticas (plasminogênio e ativador do plasminogênio do tipo tecido) aumentam, o PAI diminui [ 19 - 21 ], o fator de Hageman, os níveis de prekalicreína e C3, C4 aumentam [ 14 , 20 , 21 ]. Além disso, alguns estudos demonstraram uma influência da TRH no sistema de bradicinina: a atividade da enzima conversora de angiotensina diminui, enquanto os níveis de bradicinina aumentam [ 22 - 24 ]. Visy e al [ 25] mediu os níveis de hormônio sexual sérico em 44 mulheres com AEH: encontraram uma correlação positiva entre a taxa de ataques e os níveis de estradiol e progesterona. No entanto, não temos nenhuma informação sobre o perfil clínico das mulheres com sensibilidade hormonal neste estudo.
É geralmente aceito que existem padrões distintos de AEH em mulheres. Delineamos três deles abaixo:
- Dependente de estrogênio: esses pacientes revelam a condição somente quando estão expostos à pílula anticoncepcional combinada ou durante a gravidez. Eles geralmente têm AEH de tipo III.
- Estrogênio sensível: os sintomas nestes indivíduos são agravados tomando medicamentos contraceptivos combinados ou durante a gravidez. Qualquer tipo de AEH pode apresentar desta forma.
- Estrogênio-independente: o uso da pílula contraceptiva combinada ou gravidez não exacerba os sintomas. Esses indivíduos representam uma minoria de pacientes com AEH.
A relação entre hormônios femininos e angioedema pareceu ser ainda mais clara quando o angioedema hereditário tipo III foi reconhecido. Este AEH afeta principalmente mulheres. Inicialmente foi descrito por Bork et al., Binkley et al., E Martin et al, em 2000, como angio-edema recorrente sem anormalidades C1Inh quantitativas ou funcionais [ 26 - 28 ]. Em 2006, Dewald G (et al.) E Cichon (et al.) Identificaram duas mutações no gene F12 (codificação do gene para o fator Hageman) associadas ao AEH de tipo III [ 29, 30 ]. Apenas 15 a 20% dos pacientes que sofrem de AEH tipo III apresentaram uma dessas mutações.
As características clínicas dos ataques AEH de tipo III são as mesmas que para os tipos I e II, embora Bork tenha sugerido que o inchaço facial ocorreu consideravelmente mais frequentemente [ 31 , 32 ]. Em termos do efeito dos estrogénios, no entanto, os ataques de AE ​​ocorreram preferencialmente em mulheres que tomaram a pílula de OC ou durante a gravidez [ 33 , 34 ]. Embora os ataques pareçam ser dependentes de estrogênio na série de Binkley (em que os ataques começaram nos 15 dias após o início da contracepção oral), eles eram apenas sensíveis ao estrogênio nos casos relatados por Bork e Martin (a exposição ao estrogênio pode induzir ataques, mas após períodos variados do tempo) [ 26 - 28]. Nós relatamos que 54,5% das mulheres são sensíveis ao estrogênio e 23% são dependentes de estrogênio, confirmando o envolvimento potencial de estrogênio, embora o tempo entre a exposição ao estrogênio eo início da doença possa variar de alguns meses a oito anos [ 35 ].
Quando um médico cuida de mulheres com AEH, alguns problemas devem ser abordados: escolha de contracepção, manejo de gravidezes e partos e seleção de um tratamento profilático efetivo sem efeitos colaterais.

Contracepção

As pílulas anticoncepcionais combinadas exacerbam os sintomas em 63-80% das mulheres [ 3 , 36 - 38 ]. Este método de contracepção é, portanto, contra-indicado em mulheres com angioedema hereditário. Uma pílula de progesterona ( dose mínima ou completa) deve ser avisada nesta situação. No entanto, se um paciente não está tendo problemas com a pílula combinada, não há necessidade de pará-lo. Um dispositivo intra-uterino é um bom método alternativo e geralmente é muito bem tolerado [ 36 ].

Gravidez

A fertilidade ea taxa de aborto espontâneo são as mesmas encontradas na população normal. Em um terço dos casos, a gravidez piora os sintomas, mas em outro terceiro os sintomas são melhorados [ 36 ]. As taxas de ataque aumentam durante a gravidez, especialmente durante o terceiro trimestre [ 39 , 40 ]. Durante a gravidez, é aceitável continuar o tratamento de fundo com ácido tranexâmico [ 41 ]. Danazol está contra-indicado. O tratamento de ataques graves é baseado no uso de concentrado C1Inh [ 40 - 42 ].
A gestão do trabalho depende de como a gravidez evoluiu. Se o paciente sofreu piora da condição com episódios graves freqüentes, o trabalho de parto deve ser coberto com concentrado C1 Inh (20U / kg por infusão intravenosa). Se a doença tiver sido menos grave, não há necessidade de profilaxia com concentrado C1 Inh. No entanto, isso deve estar disponível na sala de entrega caso seja necessário. A analgesia peridural não é apenas aceitável, mas é altamente recomendável. A taxa de cesariana não é maior nesses pacientes do que na população geral.

Lactação

Não há problemas com a amamentação. No entanto, o ácido tranexâmico e o danazol não devem ser tomados, uma vez que são segregados no leite materno. Pelo mesmo motivo, o icatibant deve ser evitado e apenas concentrado C1Inh deve ser usado no tratamento de episódios graves [ 39 ].

Menopausa

Na maioria dos pacientes (55%) a menopausa não altera a doença. Um terço é pior, enquanto apenas 13% melhoram [ 36 ]. A terapia de reposição hormonal da menopausa não deve ser administrada porque o estrogênio pode exacerbar a condição [ 5 ].

Câncer de mama

A incidência de câncer de mama não é maior do que no resto da população. O tamoxifeno não deve ser utilizado, pois pode piorar os sintomas [ 43 ].
As mulheres também precisam de gerenciamento específico para o tratamento de AEH.
Profilaxia de curto prazo: estão disponíveis três opções: andrógenos atenuados, ácido tranexâmico ou concentrado C1Inh. Não existe um problema específico para o uso de drogas para terapia curta em pacientes do sexo feminino. No caso de profilaxia a curto prazo com andrógenos atenuados, não se observou virilização [ 44 , 45 ].
Tratamento de ataque agudo: não há problema específico para o uso de concentrado C1inh, ácido tranexâmico, icatibante; ou ecalantida em pacientes do sexo feminino.

Profilaxia a longo prazo

Antifibrinolytiques (acid tranexamic) são a primeira melhor escolha para as mulheres AEH por causa da boa tolerância. Os limites são uma eficácia moderada e efeitos adversos como náuseas, diarréia e risco teórico sobre o tromboembolismo. Esses produtos não apresentam efeito específico para as mulheres. Poucas mulheres relataram dismenorréia leve [ 46 , 47 ].
Os andrógenos atenuados são altamente eficazes, mas são acompanhados por efeitos colaterais. Estes efeitos secundários aparecem mais frequentemente em pacientes do sexo feminino. O resultado do estudo PREAEHT (apresentado por Bork) relatou um aumento de peso para 30% das mulheres, virilização para 6%, irregularidades menstruais para 30%, acne para 7%. As mulheres relatam também alopecia, hirsutismo e hipotrofia mamária [ 48 - 50 ]. Os efeitos colaterais são dependentes da dose e podem ser atenuados pela titulação da dose abaixo do nível efetivo mais baixo [ 51 - 53]. É importante notar que as mulheres que tomam este tratamento podem ovular mesmo que apresentem irregularidades menstruais ou amenorréia. Portanto, é importante usar métodos anticoncepcionais adicionais para mulheres férteis que tomam andrógenos atenuados. Este tratamento deve ser interrompido em caso de gravidez e lactação.

Interesses competitivos

Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.

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