Diretrizes compiladas para o diagnóstico de AEH em salas de emergência

Diretrizes compiladas para o diagnóstico de AEH em salas de emergência

25 de julho de 2019 07:51 | Marisa Wexler

Em um novo estudo, os pesquisadores fornecem recomendações para quando considerar um diagnóstico de angioedema hereditário (AEH) para pacientes que chegam à sala de emergência com inchaço.

O estudo, " Desenvolvimento da ferramenta de triagem rápida de angioedema hereditário (AEH-RT) ", foi publicado no The Journal of Allergy e Clinical Immunology: In Practice .

Pessoas com AEH muitas vezes experimentam um atraso no diagnóstico porque a condição parece uma reação alérgica. Isso pode levar a visitas de emergência e tratamentos inadequados. Além dos efeitos óbvios na qualidade de vida do paciente, isso constitui um fardo econômico desnecessário que, nos Estados Unidos, pode atingir dezenas de milhares de dólares por paciente.

É por isso que o diagnóstico efetivo de AEH é fundamental, particularmente no contexto dos departamentos de emergência. Mas não há diretrizes sobre como diagnosticar e gerenciar adequadamente o AEH na sala de emergência. Assim, os pesquisadores por trás do novo relatório se propuseram a criar essas diretrizes.

Os pesquisadores primeiro conduziram uma revisão da literatura existente sobre o gerenciamento de AEH nos departamentos de emergência. Em seguida, eles consultaram um painel de especialistas em AEH para identificar fatores que poderiam ser usados ​​pelos médicos para decidir se o AEH é um diagnóstico provável para um determinado paciente que chega ao pronto-socorro com angioedema (inchaço rápido) de causa desconhecida.

Eles criaram a Ferramenta de Triagem Rápida de Angioedema Hereditário (AEH-RT), que é essencialmente um fluxograma de quatro etapas.

O primeiro passo é garantir que as vias aéreas do paciente estejam abertas e estáveis; vias aéreas obstruídas devido ao angioedema pode ser fatal, por isso esta deve ser sempre a primeira coisa verificada.

Na etapa dois, os médicos devem verificar se o paciente responde a medicamentos para alergia e devem avaliar se apresentam algum histórico de dor recorrente ou inchaço no abdômen (área da barriga). Se eles tiverem uma história de inchaço, mas não responderem a medicações de alergia, deve-se suspeitar de um diagnóstico de AEH.

Passo três, se se suspeita de AEH, é rapidamente começar o tratamento, quer com o inibidor de C1 derivado do plasma - como Shire 's Cinryze ou CSL Behring ' s Berinert  - ou Takedado inibidor bradicinina Firazyr ( icatibant ).

A quarta e última etapa é encaminhar o paciente para um especialista externo, geralmente um alergologista, para confirmação do diagnóstico.

Os pesquisadores aplicaram esta ferramenta para registros de 107 pessoas que foram para um departamento de emergência com angioedema de alguma forma (66 com AEH, 41 sem). O AEH-RT alcançou sensibilidade e especificidade de 98%; havia apenas um falso-positivo e um falso-negativo, sugerindo que esse fluxograma simples poderia ser usado com precisão em um cenário clínico.

Claro, isso ainda é principalmente teórico. Os pesquisadores escreveram que “o trabalho futuro precisa envolver pacientes reais em tempo real apresentando ao [departamento de emergência] para validar a ferramenta”.

É de notar que mais de metade dos investigadores neste estudo relataram donativos ou honorários pessoais tanto da CSL Behring como da Shire.

Fonte: https://angioedemanews.com/2019/07/25/guidelines-AEH-diagnosis-emergency-room/

Regenxbio desenvolverá terapia genética baseada em anticorpos para o angioedema hereditário

1º DE AGOSTO DE 2019

DE ALICE MELAO

EM NOTÍCIAS .

A Regenxbio está explorando um novo tratamento hereditário do angioedema (AEH) que utiliza vetores virais para fornecer uma terapia gênica baseada em anticorpos, anunciou a empresa.

O tratamento fornecerá a sequência genética para um anticorpo que atinja a calicreína plasmática, uma proteína envolvida em ataques de intumescimento em pacientes com AEH, impedindo que ela exceda os níveis saudáveis.

A terapia usa um vírus adeno-associado seguro (AAV) para levar a informação genética ao núcleo das células-alvo. Em comparação com os AAVs anteriores, acredita-se que os vírus AAV mais recentes (vetores NAV)

transportem os genes de forma mais eficaz e forneçam maior e mais longa expressão gênica. Assim, acredita-se que isso seja um tratamento único que proporciona benefícios significativos e duradouros.

“Estamos entusiasmados em anunciar nosso programa de pesquisa para o tratamento de AEH, uma doença crônica e potencialmente letal, pela qual uma abordagem única de fornecimento de anticorpos mediada pelo AAV pode trazer benefícios significativos para os pacientes”, diz Kenneth T. Mills, presidente e CEO. Regenxbio, disse em um comunicado de imprensa .

A Regenxbio também está usando sua plataformaproprietária NAV Technology para fornecer anticorpos terapêuticos em doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer. Isso faz parte de um contrato de colaboração e marketing com a Neurimmune .

As duas empresas serão conjuntamente responsáveis ​​pela concepção e desenvolvimento de terapias de anticorpos vetorizados. Após uma fase de pesquisa e descoberta, cada empresa terá a opção de continuar o trabalho de desenvolvimento colaborativo.

"Estamos entusiasmados em fazer parceria com a Neurimmune e acreditamos que a combinação dos anticorpos de origem humana da Neurimmune com a experiência AAV da Regenxbio cria uma oportunidade única para desenvolver terapias significativas para doenças neurodegenerativas crônicas", disse Mills. "O uso de vetores NAV para fornecer anticorpos terapêuticos tem um enorme potencial para pacientes que não têm tratamentos ou que atualmente são mal atendidos pelas terapias existentes".

Além de angioedema hereditário e doenças neurodegenerativas, a empresa também está realizando testes pré-clínicos em retinopatia diabética, e tem quatro terapias genéticas já em testes clínicos, incluindo RGX-314para degeneração macular relacionada à idade úmida, RGX-121 para mucopolissacaridose (MPS) tipo II, RGX-111 para MPS tipo 1 e RGX-501 para hipercolesterolemia familiar homozigótica.

"Regenxbio está na vanguarda da pesquisa e desenvolvimento de terapias genéticas de anticorpos mediadas por AAV", disse Olivier Danos, PhD, diretor científico da Regenxbio. “Nossa expansão de pipeline através de nossa pesquisa para o tratamento de HAE e nossa… parceria com a Neurimmune se baseia em resultados promissores com nosso programa clínico RGX-314 , onde estamos usando nossos vetores NAV para fornecer um anticorpo terapêutico para o tratamento da idade úmida degeneração macular relacionada à

https://www.prnewswire.com/news-releases/regenxbio-expands-pipeline-using-nav-vectors-to-deliver-therapeutic-antibodies-for-the-treatment-of-hereditary-angioedema-and-neurodegenerative-diseases-300889939.html

REGENXBIO Programa de Tratamento do Angioedema Hereditário

HAE é uma doença crônica e grave que resulta da deficiência do inibidor de C1 (C1-INH). O AEH é caracterizado por inchaço grave recorrente (angioedema), mais comumente na face, nas vias aéreas, nos intestinos e nos membros. Anticorpos contra a calicreína plasmática, uma proteína-chave deixada sem regulação em pacientes com AEH, demonstraram reduzir o inchaço e a dor associados ao AEH. Estes anticorpos, no entanto, requerem administração frequente para reduzir a ocorrência de eventos de angioedema.

O programa HAE da REGENXBIO está focado no desenvolvimento de um novo tratamento único, utilizando um vetor NAV para fornecer um gene que codifica um anticorpo terapêutico que atinja e se ligue à calicreína plasmática. Após uma administração intravenosa única, o candidato a produto de HAE da REGENXBIO foi concebido para permitir que as células do fígado produzam anticorpos terapêuticos que são secretados no sangue. Em modelos animais pré-clínicos, o REGENXBIO utilizou o NAV Vectors para expressar anticorpos terapêuticos que visam e se ligam à calicreína plasmática. A REGENXBIO espera fornecer uma atualização no início de 2020 sobre os estudos pré-clínicos de HAE, bem como planos para a entrada de ensaios clínicos.

Mutação encontrada no gene PLG pode representar novo tipo de AEH, sugere estudo

10 DE ABRIL DE 2018 

DE JOSE MARQUES LOPES, PHD

Uma mutação recentemente identificada no gene do plasminogênio ( PLG ) está associada a um fenótipo angioedema hereditário característico (AEH) e pode representar um novo subtipo de AEH, relata um estudo alemão.

A pesquisa, " Uma mutação missense no gene do plasminogênio, dentro do domínio plasminogênio kringle 3, no angioedema hereditário com inibidor normal de C1 ", está relatada na revista  Biochemical and Biophysical Research Communications .

O sistema complemento é uma parte do sistema imunológico que desempenha um papel fundamental na inflamação e na defesa contra algumas infecções bacterianas.

Os tipos clássicos de AEH - tipos I e II - são causados ​​por mutações no gene inibidor do complemento C1, que resultam em um inibidor C1 deficiente ou alterado (C1-INH). Esta proteína impede a atividade do componente C1 do complemento e outras enzimas envolvidas na coagulação.

Mas AEH também pode ser encontrado em pacientes com níveis normais de C1-INH e atividade; essas pessoas têm o chamado AEH tipo III. Embora a base molecular do AEH tipo III permaneça desconhecida, a pesquisa mostrou que um subconjunto de pacientes tem mutações no gene do fator de coagulação XII ( F12 ).

Para entender melhor o que causa AEH em pessoas com C1-INH normal, Georg Dewald, um cientista do Instituto de Medicina Molecular e Preventiva na Alemanha, examinou oito pacientes não relacionados sem mutações F12 , correspondendo a oito famílias grandes, para se concentrar especificamente no PLG gene. A proteína PLG é produzida no fígado e liberada no sangue, onde desempenha um papel crucial na quebra de coágulos.

Os resultados revelaram uma mutação missense rara no gene PLG em três pacientes, mas não em nenhuma das 139 pessoas que serviam como controles. Mutações sem sentido são mudanças únicas nos nucleotídeos - os blocos de construção do DNA ou RNA - que resultam em um aminoácido diferente na proteína final.

Especificamente, a mutação PLG encontrada nos três prediz uma substituição da lisina pelo ácido glutâmico, ambos aminoácidos. Dewald observou então que essa mutação estava ligada à presença de uma proteína de plasminogênio com estrutura e função anormais. Ele sugeriu que a mutação poderia alterar a afinidade do plasminogênio para seus parceiros de ligação e, possivelmente, levar a novas interações.

Estas três famílias tinham 18 membros - 13 mulheres e cinco homens - com AEH com C1-INH normal. Angioedema ataques da língua foram observados em 89% deles. Esses ataques diferem de outros tipos de AEH, nos quais os inchaços na língua são raros ou vistos em menos da metade dos pacientes, escreveu Dewald.

Coletivamente, o impacto da mutação na proteína, sua ausência no grupo controle e a ligação com o fenótipo da doença, todos sustentam que essa mutação define um novo tipo de AEH, disse o pesquisador. "Pode-se usar o termo 'AEH tipo C' para a subentidade AEH descrita aqui, para um angioedema hereditário causado por uma mutação do gene do plasminogênio", escreveu Dewald.

“Em conclusão, espera-se que os presentes achados tenham impacto imediato no manejo de pacientes com angioedema recorrente e inibidor normal de C1, não apenas em relação à sua avaliação diagnóstica, mas também em relação a considerações mais específicas sobre o uso de terapêuticas eventualmente disponíveis. opções ”, concluiu seu estudo.

Fonte

https://angioedemanews.com/2018/04/10/new-mutation-seen-in-plasminogen-plg-gene-may-be-new-AEH-type/

Registro de Takhzyro na ANVISA

Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 249 de 23/10/2018

Takhzyro: novo registro

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Mutação genética no Fator XII da coagulação numa família brasileira com AEH com inibidor de C1 normal

Mutação genética no Fator XII da coagulação numa família brasileira com AEH com inibidor de C1 normal

Um algoritmo de baixo custo para diagnóstico de angioedema hereditário

Um algoritmo de baixo custo para diagnóstico de angioedema hereditário com inibidor de C1 normal: aplicando abordagem molecular à prática clínica
O diagnóstico de angioedema hereditário (AEH) com inibidor de C1 normal é um desafio para pacientes e médicos. Nesse tipo de angioedema hereditário os parâmetros bioquímicos e laboratoriais investigados apresentam-se com níveis normais, destacando-se o C4 e o inibidor de C1. Mesmo com a avaliação do quadro clínico e da história familiar, para o fechamento do diagnóstico é necessária a avaliação genética para a identificação da mutação responsável por este tipo de AEH.
Exames  genéticos, em sua maioria,  são caros e demorados, e não estão disponíveis na maior parte das cidades brasileiras, fazendo com que o paciente com AEH com inibidor de C1 normal passe décadas sem um diagnóstico definitivo.
Com o objetivo de reduzir o tempo e o custo deste diagnóstico, o grupo de pesquisa da Dra Karla Arruda, da USP de Ribeirão Preto, desenvolveu um algoritmo e uma metodologia de biologia molecular: discriminação alélica para a mutação c.983C>A no gene in F12.
No Brasil e no mundo, a mutação c.983C>A no gene F12, que é responsável por mais de 90% de todos os casos de AEH com inibidor de C1 normal descritos na literatura.
A aplicação do algoritmo e da discriminação alélica para a mutação c.983C>A no gene F12 mostrou redução de 79,8% nos custos e 82,3% no tempo de diagnóstico, quando comparados ao sequenciamento por Sanger em pacientes com inibidor de C1 normal.
Texto: Dra Adriana Moreno

Link
https://angioedemanews.com/2019/10/10/allelic-discrimination-mutation-detection-cheaper-quicker-hae-diagnosis-than-sequencing

Inibidores da calicreína em desenvolvimento e um antiFXII para angioedema hereditário

Elaboração de Farmacosalud.com

A Dra. Mª Teresa Caballero Molina, membro do Comitê de Alergia Cutânea da Sociedade Espanhola de Alergologia e Imunologia Clínica (SEAIC) , recebeu o Prêmio Internacional 'Para HAE (Angioedema Hereditário), um prêmio de maior prestígio. no campo da pesquisa hereditária de angioedema. "Sinto-me muito feliz por ter recebido esse prêmio dos principais especialistas em angioedema hereditário do mundo", diz o Dr. Caballero Molina, que acrescenta que os pacientes com esta doença "têm sido o centro do meu trabalho".

Segundo o especialista, atualmente não é possível impedir a manifestação do angioedema hereditário, uma vez que se sabe que a pessoa é portadora da mutação genética que causa a doença: “Podemos reduzir a frequência e a gravidade dos ataques de angioedema, evitando a ingestão de estrogênio. e alguns anti-hipertensivos (inibidores da enzima de conversão da angiotensina, também conhecidos como IECAs), mas não impedem o desenvolvimento de sintomas ”. Isso não significa, longe disso, que não estejam ocorrendo avanços contra esta doença rara, pois, por exemplo, “vários medicamentos inibidores da calicreína oral (BCX7353,…) estão sendo desenvolvidos como profilaxia a longo prazo e anticorpo monoclonal anti-FXII ativado ”, sublinha Caballero Molina,

Dra. Mª Teresa Caballero Molina
Fonte: SEAIC / Planner Media

-Você recebeu o Prêmio Internacional 'Para HAE (Angioedema Hereditário)' concedido pelo Comitê Científico do '11º Workshop de Deficiência e Angioedema do Inibidor de C1-Inibidor de C1'. 'For HAE Patient Award' é o prêmio de maior prestígio no campo da pesquisa hereditária de angioedema. Como se sente?
Sinto-me muito feliz por ter recebido esse prêmio - concedido pelos principais especialistas em angioedema hereditário do mundo - e pela dedicação aos pacientes com esta doença. Desde que entrei para o Grupo Europeu de Pesquisa em Angioedema Hereditário, em 1999, coordenado pelo Prof. Marco Cicardi, tentei combinar dedicação clínica e pesquisa em angioedema hereditário, com o paciente sendo o centro dele. É por isso que o nome do prêmio me deixa especialmente empolgado, o que implica não apenas pesquisa, mas também dedicação aos pacientes.

De fato, o prêmio é concedido a cada dois anos a um especialista médico que se destacou por sua dedicação a pacientes com angioedema hereditário e por suas realizações e descobertas científicas relacionadas nesse campo.
Pacientes com angioedema hereditário têm sido o centro do meu trabalho, cujo objetivo é melhorar a qualidade de vida das pessoas afetadas. Para isso, desenvolvi, juntamente com o Dr. Prior, o questionário HAE-QoL para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes adultos com angioedema hereditário. Foi um estudo multicêntrico e multinacional que permitiu que este instrumento estivesse disponível em vários idiomas.

-Você fez parte do Grupo de Trabalho Internacional sobre Angioedema Hereditário (HAWK: Grupo de Trabalho para Angioedema Hereditário), participou da coordenação de um Documento de Consenso Internacional sobre o manejo obstétrico e ginecológico de mulheres com angioedema hereditário devido à deficiência de C1 inibidor e em desenvolvimento - como já observado - e validação internacional da HAE-QoL, um questionário específico para a avaliação da Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS). Existe algum outro trabalho científico em que você participou que você queira destacar?
Sou coordenador do GEAB (Grupo de Estudo Espanhol de Angioedema mediado por bradicinina) da SEAIC e contribuí para o desenvolvimento de uma rede de especialistas em angioedema hereditário na Espanha. Também coordenei um documento de consenso sobre o diagnóstico e o tratamento do angioedema mediado por bradicinina na Espanha. Além disso, participei desde 2002 de vários ensaios clínicos que permitiram o desenvolvimento e a aprovação de novos medicamentos para o angioedema hereditário. Também sou membro aderente e conselheiro da AEDAF, Associação Espanhola de Angioedema da Família, e pertenço ao conselho consultivo científico da HAEi (HAE internacional), a associação internacional de pacientes com angioedema hereditário.

Fonte: www.farmacosalud.com / File
Cortesia do National Center for Microbiology. Instituto de Saúde Carlos III de Madri

-O angioedema hereditário, em todas as suas variantes, são doenças incluídas no grupo chamado doenças raras. Manifesta-se basicamente por episódios ou ataques agudos recorrentes de inchaço ou edema cutâneo ou mucoso localizado, que podem afetar diferentes partes do corpo. Há muitas pessoas que sofrem desse tipo de manifestação clínica (chamada angioedema recorrente), mas apenas uma minoria desses indivíduos sofre de alguma das formas dessas doenças genéticas [1]. Existe alguma maneira de impedir que o angioedema hereditário se manifeste, sabendo que a pessoa é portadora da mutação genética que causa a doença?
Não. Podemos reduzir a frequência e a gravidade dos ataques de angioedema, evitando a ingestão de estrogênio e alguns medicamentos anti-hipertensivos (inibidores da enzima de conversão da angiotensina, também conhecidos como IECAs), mas não impedindo o desenvolvimento de sintomas. Estudos pré-clínicos foram realizados para um tratamento gênico que permite a introdução do gene normal do inibidor de C1 e a produção de sua síntese no paciente, mas, por enquanto, a fase clínica nos pacientes ainda não começou.

- Que avanços ocorreram ou estão perto de ocorrer no diagnóstico e tratamento do angioedema hereditário?
No diagnóstico, foram descritas novas mutações genéticas associadas ao angioedema hereditário com inibidor de C1 normal, e está sendo desenvolvida uma análise do cininogênio de alto peso molecular e uma atividade de calicreína que permitem distinguir entre angioedema bradinergético e histaminérgico.

No campo do tratamento, a FDA e a EMA aprovaram o lanadelumab [Tachzyro®, Shire HGT (atualmente parte de Takeda), Zug, Suíça], um anticorpo monoclonal anticalicreína, para profilaxia a longo prazo em angioedema por deficiência hereditária devido a Inibidor de C1 Na Espanha ainda não foi comercializado. O FDA também aprovou um concentrado plasmático de inibidor subcutâneo de C1 (Haegarda®, CSL-Behring, Marburg, Alemanha) para profilaxia a longo prazo em angioedema hereditário devido ao déficit de inibidor de C1. Na Europa, continuará com o nome de Berinert® e sua aprovação será negociada país por país; Ainda não é comercializado na Espanha para esta indicação. São dois medicamentos muito eficazes e seguros, mas com um custo direto muito alto.

Vários medicamentos inibidores da calicreína oral (BCX7353,…) também estão sendo desenvolvidos como profilaxia a longo prazo e um anticorpo monoclonal anti-FXII ativado.

Referências
1. Marcos C. Angiodema hereditário. Sociedade Galega de Web de Alergologia (SGAIC). 2014. 

Divulgação online: http://www.sgaic.org/wordpress/angiodema-hereditario-o-familiar-por-deficiencia-de-c1-inhibidor/

Texto original 

http://farmacosalud.com/en-desarrollo-inhibidores-de-la-calicreina-y-un-antifxii-para-el-angioedema-hereditario/