Angioedema Hereditário - Testes moleculares

O Centro de Pesquisa e Diagnóstico Molecular de Doenças Genéticas, do Departamento de Biofísica da Unifesp, coordenado pelo Prof. João Bosco Pesquero, disponibiliza a todos os médicos, os testes moleculares para SERPING1 (inibidor de C1 esterase), Fator XII da coagulação, Receptor B2 da bradicinina, além de vários outros genes ligados à doença. Para maiores detalhes entrar em contato pelo email cpdmdg@gmail.com.

Pacientes cadastrados até agosto de 2014

Orientações para pacientes com AEH - Hospital das Clínicas de São Paulo - 2014

Protocolo de atendimento da crise aguda - Hospital das Clínicas de São Paulo

Atualização em 2014

Angioedema Hereditário - Publicação Medscape - 28 de julho de 2014

Texto na íntegra: http://emedicine.medscape.com/article/135604-overview  

atualizado em 28 de julho de 2014

Apesar de raro, angioedema hereditário (AEH) pode ter consequências catastróficas. Edema de laringe pode resultar em asfixia; crises abdominais pode levar a cirurgias desnecessárias e atraso no diagnóstico, bem como a dependência de narcóticos devido a dor severa e as crises cutâneas são desfigurantes e incapacitantes.

Atualização essencial: FDA aprova recombinante  inibidor C1 esterase para crises agudas de AEH
Os EUA Food and Drug Administration (FDA) aprovou Ruconest, um inibidor de C1 esterase recombinante humana (rhC1-INH), para o tratamento de crises agudas, sintomáticas de HAE em adultos e adolescentes. Dados de apoio à aprovação incluiu  um estudo clínico randomizado de 44 pacientes com HAE, que comparou o tempo médio para início do alívio dos sintomas em pacientes tratados com Ruconest com tempo de alívio para aqueles que receberam placebo (90 vs 152 min, respectivamente).
Os sinais e sintomas
Os sinais físicos da HAE incluem inchaço evidente, não inflamatória da pele e membranas mucosas. Eles são referable para os seguintes locais de destaque:
·         Tecidos subcutâneos: face, mãos, braços, pernas, genitais e nádegas
·         Órgãos abdominais: estômago, intestinos, bexiga e rins; pode se manifestar como vômitos, diarréia, cólicas ou paroxística e pode imitar uma emergência cirúrgica
·         Das vias aéreas superiores (laringe) e língua: pode resultar em edema de laringe e obstrução das vias aéreas superiores

Em aproximadamente 25% dos pacientes, o eritema pode preceder a ocorrência de edema. Em alguns pacientes com edema grave, vesículas ou bolhas de tensão podem se desenvolver.

Diagnóstico
Dosagem de complemento e testes genéticos
Os três tipos de HAE podem ser diferenciados com testes de complemento e, no caso do tipo III, o teste genético. Tipo I HAE é caracterizada pelo seguinte:
·         Nível baixo de inibidor C1 esterase (C1-INH)
·         Níveis baixos de C4 e C2
·         Nível de C1q normal

Tipo II HAE é caracterizada pelo seguinte:
·         O nível de C1-INH normal ou elevado, mas disfuncional
·         Níveis baixos de C4 e C2
·         Nível de C1q normal

Tipo III HAE é caracterizada pelo seguinte:
·         Nível normal de C1-INH
·         Ensaio funcional C1-INH normal
·         Nível C4 pode ser normal
·         Mutação XII fator pode estar presente

Os estudos de imagem
Os seguintes estudos de imagiologia podem ser utilizadas no diagnóstico de AEH:
·         A radiografia abdominal: Durante os ataques de edema gastrointestinal, características do íleo pode ser demonstrada
·         A radiografia de tórax: Derrame pleural pode ser visto
·         Ultra-sonografia abdominal ou tomografia computadorizada: espessamento edematoso da parede intestinal, uma camada de líquido ao redor do intestino e grandes quantidades de líquido peritoneal livre podem ser encontradas

Tratamento
Agentes utilizados no tratamento de crises agudas de AEH incluem o seguinte:
·         C1-INH concentrado: Berinert foi aprovado em setembro de 2009 por Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de crises de angioedema abdominais e faciais agudas em adolescentes e adultos com AEH;  em janeiro de 2012, uma indicação adicional de Berinert para angioedema de laringe, foi aprovado pelo FDA; em julho de 2014, o FDA aprovou o recombinante humano C1-INH (rhC1-INH) Ruconest para tratar crises agudas de AEH em adolescentes e adultos, embora sua eficácia não foi estabelecida em pacientes com AEH que envolvam crises de laringe
·         Inibidor Calicreína: Durante as crises de AEH, ecallantide (Kalbitor) é um agente recombinante que é um potente e seletivo, inibidor de calicreína reversível; o FDA aprovou ecallantide em dezembro de 2009 para o tratamento de crises agudas de AEH em pacientes a partir dos 16 anos
·         Bradicinina, antagonista do receptor B2: Icatibant (Firazyr) foi aprovado pelo FDA em 2011 para o tratamento de crises agudas de AEH em adultos

Profilaxia
Andrógenos atenuados: Atualmente, é a forma inicial de tratamento profilático. A terapia deve ser minimizada, equilibrando a gravidade da doença, com a minimização de efeitos adversos. A droga mais comumente utilizada é o Danazol, mas todos os andrógenos atenuados são úteis no tratamento.

O Cinryze C1-INH, foi aprovado pelo FDA em 2008 para profilaxia de AEH. Relata-se ser eficaz em crises agudas.

Os esteroides anabolizantes podem ser eficientes para você

Por: Carmella Holroyd 

Hormônios  esteroides anabolizantes são medicamentos úteis quando você  os utiliza de forma adequada.

Os esteroides anabolizantes  irão ajudá-lo a recuperar e ganhar peso corporal após uma doença, lesão ou infecção . Os médicos podem recomendar o uso  de drogas esteroides anabolizantes como componente de uma rotina de exercícios e  uma dieta eficiente para aumentar  ou manter o seu peso corporal. 

Pesquisas revelam que,  na verdade, descobriu-se que os esteroides anabolizantes ajudam no tratamento de vários tipos de anemia, doença do peito e no angioedema hereditário.

Esteroides anabolizantes ajudam  a resolver o declínio de produção de testosterona em uma idade mais avançada, melhora o  depósito de cálcio nos ossos, no crescimento da massa muscular e aumento o desenvolvimento da glândula da próstata.

Esteroides anabolizantes ajudam  a  melhorar a capacidade do corpo em utilizar a proteína para construção do tecido muscular.

Como a testosterona,  os hormônios  esteroides anabolizantes ajudam  a  criar músculos e impedir o acúmulo de gordura. Eles bloqueiam a ligação de cortisol aos seus sites receptores, o que impede o colapso muscular, melhorando sua  recuperação.

As  drogas esteroides anabolizantes são  escolhidas pelos fisiculturistas .Esta é a  forma errada de utilização dos esteroides, que apresenta efeitos negativos e resultados graves à saúde. Alguns impactos negativos típicos do uso de esteroides anabolizantes podem incluir : câncer, tumores hepáticos, tumores renais, icterícia, níveis elevados de  força  na corrente sanguínea, melhora nos níveis de LDL (colesterol ruim) e diminuição do HDL (colesterol bom), espinhas,  agitação, etc .

Devemos usar  os  esteroides anabolizantes de maneira adequada  e sempre  com a supervisão de um médico.

tradução: Valéria Cecílio

Angioedema-classificação, diagnóstico e tratamento. O consenso internacional de 2012

Durante a reunião que foi realizada de 30 Setembro a 02 de outubro de 2012, em Gargnano del Garda (Itália), foram identificados e apresentados, em detalhe, quatro tipos de angioedema adquirido e três de angioedema hereditário. 

Publicado em: http://www.osservatoriomalattierare.it/angioedema-ereditario/6371-angioedema-classificazione-diagnosi-e-terapia-la-consensus-internazionale

Angioedema: classificazione, diagnosi e terapia. La Consensus Internazionale

Autore: Alessia Ciancaleoni Bartoli,  08 Lug 2014

Primo firmatario l’italiano Marco Cicardi dell’Ospedale Sacco di Milano

Un recente articolo pubblicato su Allergy - European Journal of Allergy and Clinical Immunology- riporta i risultati ottenuti dalla conferenza di ‘consensus’ scientifico patrocinata dall’Accademia Europea di Allergia e Immunologia Clinica e volta all’analisi e classificazione dell’angioedema.
L’angioedema è, per definizione, un edema localizzato ed autolimitante presente a livello dei tessuti sottocutanei e della sottomucosa. Si verifica a seguito di un temporaneo aumento di permeabilità vascolare, causata dal rilascio di uno o più mediatori vasoattivi.

Si manifesta generalmente associato all’orticaria, che è caratterizzata dalla presenza di due sintomi: la presenza di ponfi (in dermatologia: rigonfiamento circoscritto della pelle, di forma irregolarmente rotondeggiante, liscio, di colorito inizialmente rosso o roseo, poi bianco porcellanaceo, circondato da un alone arrossato e di solito pruriginoso, che ha la caratteristica di formarsi nel giro di pochi secondi e di scomparire più o meno rapidamente); edema degli strati superficiali della pelle e angioedema, ovvero edema degli  strati profondi della pelle.

Quando, invece, l’angioedema si verifica in modo ripetitivo e senza la presenza di ponfi significativi la diagnosi è quella di un angioedema presente come malattia indipendente.

In assenza di una classificazione universalmente accettata è difficile, però, identificare le diverse forme di angioedema in modo univoco ed è proprio questa la ragione che ha spinto l’Accademia Europea di Allergia e Immunologia Clinica ad organizzare una ‘consensus conference’.

Nel corso dell’incontro, che si è tenuto dal 30 settembre al 2 ottobre 2012 a Gargnano del Garda (Italia), sono state identificate e presentate nel dettaglio quattro tipologie di angioedema acquisito e tre di angioedema ereditario. 

Di seguito un breve riassunto delle diverse forme di angioedema identificate durante la conferenza.

Angioedema acquisito idiopatico istaminergico (IH-AAE)

L’angioedema acquisito è una malattia ancora più rara dell’angioedema ereditario. Viene definito istaminergico quando a seguito della continua somministrazione di antistaminico si riesce a bloccare gli eventi ricorrenti della malattia. Il termine implica un ruolo attivo dei mastociti cutanei e/o dei basofili presenti nel torrente sanguigno (entrambe cellule del sistema immunitario che rilasciano istamina) e suggerisce che non venga rilasciata né la bradichinina (neurotrasmettitore che aumenta la permeabilità dei vasi e che viene rilasciato nella forma ereditaria dell’angioedema) né altre sostanze vasoattive.

Il rilascio di istamina suggerisce altresì la possibilità di un’origine allergica della patologia. L’ipotesi allergica può essere confermata per mezzo di un prick test cutaneo che risulti positivo e/o  tramite individuazione di una quantità significativa di IgE specifiche.

Nel caso in cui non venga individuato uno specifico allergene (come un alimento, un farmaco…etc..) come causa della sintomatologia o un’altra specifica causa (ad es. una condizione autoimmune) allora l’angioedema istaminergico è definitoidiopatico (causa sconosciuta).

Dalla discussione tra gli esperti riuniti alla ‘consensus conference’ è emerso che la sintomatologia clinica relativa alla forma IH-AAE è la seguente: si sviluppa rapidamente raggiungendo un picco massimo entro le 6 ore, colpisce principalmente la zona del volto mentre le mucose della zona gastrointestinale e laringea vengono perlopiù risparmiate, la morte a causa di tale forma di angioedema non è stata finora segnalata, non esiste un’età specifica d’insorgenza, gli attacchi sono impediti dall’uso di antistaminico e rispondenti ai corticosteroidi e all’adrenalina in fase di trattamento acuto, la storia familiare di angioedema è negativa e non vi sono malattie associate.

Angioedema acquisito idiopatico non-istaminergico

In questa categoria rientrano le forme di angioedema non ereditario, per le quali è possibile escludere la correlazione con la forma istaminergica (IH-AAE) e le cui recidive persistano al trattamento antistaminico.

Nella letteratura scientifica, così come per le forme IH-AAE, non si trovano molti dati circa la forma acquisita idiopatica non-istaminergica dell’angioedema ma gli esperti riunti al congresso hanno cercato di definire questa categoria nella maniera più precisa possibile.

Il primo autore dello studio, l’italiano Marco Cicardi del Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche dell’Università Luigi Sacco di Milano, insieme ai suoi collaboratori è stato il primo ad usare il termine di angioedema acquisito idiopatico non-istaminergico, comprendendo in questa categoria i pazienti che presentano un’importante risposta all’acido tranexamico (inibitore della fibrinolisi), usato nella profilassi.

Una  simile risposta si è osservata anche in pazienti affetti da un’altra forma di angioedema (con sintomatologia simile) definita come ‘angioedema sporadico idiopatico bradichinina-mediato’.  C’è da tener conto del fatto che il termine ‘bradichinina-mediato’ viene usato in sostituzione del termine ‘non-istaminergico’ assumendo che nel meccanismo patogenetico della forma di angioedema acquisito non-istaminergico sia la bradichinina ad essere coinvolta. Nonostante gli esperti concordino nel sostenere tale ipotesi, le prove sperimentali a supporto di questa tesi sono però ancora limitate.

Partendo dai pur se esigui dati presenti in letteratura sono stati considerati rappresentativi, al fine di individuare i sintomi clinici tipici di questa categoria di angioedema, due serie di pazienti: 40 italiani e 35 francesi.

Da questi dati è emerso che l’ angioedema acquisito idiopatico non-istaminergico colpisce con una frequenza leggermente maggiore il genere maschile, con un’età di esordio tra i 36 e i 42 anni. Quasi tutti i pazienti hanno presentato una localizzazione dei sintomi a livello del viso, meno del 30% a livello addominale e il 35% (dei 40 italiani) e 26% (dei 35 francesi) alle vie aeree superiori. La durata media dei sintomi è stata di 48 h e la frequenza delle recidive è risultata essere elevata, con più della metà dei pazienti che necessitano di profilassi continua con acido tranexamico.

La diagnosi viene eseguita partendo dall’osservazione dei sintomi clinici e confermata dalla non responsività dei pazienti al trattamento con gli antistaminici.

Per quanto riguarda la terapia, non vi è alcuna prova conclusiva che accerti l’efficacia di uno specifico trattamento mentre la maggior parte dei dati sulla prevenzione di questa forma di angioedema si riferiscono all'uso di acido tranexamico.
Cicardi et al. hanno dimostrato che dosi fino a 3 g/die di acido tranexamico sono in grado di indurre completa o parziale prevenzione della malattia.

Angioedema acquisito correlato all’inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI-AAE)

Sembrerebbe che anche la forma ACEI-AAE sia bradichinina-mediata, infatti dalle analisi del sangue risultano elevati valori di questa molecola nel plasma e questo sarebbe spiegabile dal fatto che l’enzima ACE, il quale  ha il compito di trasformare la bradichinina a peptide inattivo, viene inibito nella sua funzione, con conseguente aumento della molecola nel torrente sanguigno.

L'angioedema ACEI-AAE compare con maggiore frequenza nelle donne piuttosto che negli uomini e nei soggetti con un età superiore ai 65 anni. Si manifesta principalmente a livello del viso per poi espandersi alle zone delle labbra, delle palpebre, della lingua, del collo e, infine, delle vie aeree superiori.

Non esiste un test specifico che identifichi questa forma di angioedema quindi viene diagnosticata considerando l’insorgenza dei sintomi in pazienti non ‘correlabili’ ad altre categorie e che stanno seguendo terapia ACEI. Il periodo di latenza tra l'inizio della terapia con ACEI e l'insorgenza  dei sintomi può variare notevolmente da poche ore a diversi anni, ma è più probabile che si verifichi precocemente.

Angioedema acquisito correlato alla deficienza dell'inibitore C1 (C1-INH-AAE)

Tra le diverse tipologie di angioedema acquisito vi è, infine, quello correlato alla deficienza dell'inibitore C1, proteina inibitrice della serin-proteasi (serpina), la cui funzione principale è l'inibizione del sistema del complemento. Durante gli attacchi sintomatologici l'attivazione del sistema di contatto provocherebbe rilascio di bradichinina, alla base dell'angioedema stesso.

Esiste un'altra forma di angioedema ugualmente correlata a deficit dell'inibitore C1 ma di tipo ereditario.

Angioedema ereditario con  deficienza dell'inibitore C1 (C1-INH-HAE)

Questa forma di angioedema è rara, con una prevalenza minima variabile  da 1.09/100 000 a 1.51/100 000 abitanti e una prevalenza stimata di 1/10 000-1/100 000 abitanti .
E' dovuta a mutazioni in uno dei due alleli del gene C1-INH chiamato anche SERPING1 e localizzato sul cromosoma 11. Le anormalità strutturali a carico di questo gene possono essere molteplici ed eterogenee ed esistono specifici database che ne riportano la classificazione.

La mutazione nel gene SERPING1 si traduce in bassi livelli plasmatici dell'inibitore C1 (C1-INH), che in condizioni fisiologiche circola nel sangue a livelli di circa 0,25-0,45 g/l.

C1-INH-HAE si manifesta clinicamente con ricorrenti e localizzati edemi sottocutanei o della sottomucosa, della durata di 2-5 giorni. I distretti anatomici comunemente più colpiti sono: la pelle, le vie aeree superiori e le vie del tratto gastrointestinale. L'espressione clinica è piuttosto variabile tra i pazienti ma quasi tutti manifestano forme recidive con dolore addominale causato dall'occlusione intestinale temporanea a causa di edema della mucosa.

Per quanto riguarda il trattamento, questo mira ad evitare i casi di  mortalità e a ridurre la morbilità. Sono diversi i farmaci, testati in diversi studi in doppio cieco e controllati con placebo, disponibili per il trattamento, con differenze esistenti tra i diversi Paesi. E' importante che il paziente ricorra tempestivamente alla somministrazione di uno di questi farmaci, una volta che la sintomatologia diC1-INH-HAE inizia a manifestarsi. Per assicurare un intervento tempestivo, si raccomanda che i pazienti siano ben preparati a gestire il trattamento sia per via sottocutanea che endovenosa e nel caso in cui questo approccio non sia sufficiente a ridurre il carico della malattia allora è necessario prendere in considerazione  un trattamento di prevenzione continua con agenti quali: antifibrinolitici, androgeni attenuati e C1-INH derivati dal plasma. Da studi recenti è stato dimostrato, però,  che gli antifibrinolitici sono meno efficaci rispetto agli altri due prodotti e quindi  attualmente sono  meno utilizzati per la profilassi.

Le ultime due tipologie di angioedema ereditario classificate durante la 'consensus conference' sono:

Angioedema ereditario con inibitore C1 normale e mutazione del fattore XII  (FXII-HAE)

Nel mese di maggio 2006 sono state identificate 2 mutazioni missenso alla base di questa forma di angioedema, entrambe presenti nel fattore XII chiamato anche fattore di Hageman, il primo fattore della via intrinseca della coagulazione.

Angioedema ereditario con inibitore C1 normale e origine sconosciuta (U-HAE)

L'ultimo caso di angioedema ereditario è quello in cui il paziente mostra la normale presenza dell'inibitore C1 ma non mutazione del fattore di Hageman. La causa dell'insorgenza di angioedema resta dunque sconosciuta.

Inoltre, mentre la forma  FXII-HAE colpisce principalmente il sesso femminile, per la forma  U-HAE non si conoscono dati certi sulla prevalenza in relazione al sesso del paziente.

I sintomi clinici delle due forme sopra citate sono simili e comprendono: ricorrenti gonfiori cutanei, attacchi di dolore addominale, gonfiore della lingua e edema delle vie aeree superiori respiratorie. Non si verificano eventi di orticaria, i gonfiori della pelle  riguardano soprattutto le estremità e la faccia e gli attacchi addominali durano tra i 2 e i 5 giorni.

Ovviamente, essendo a causa sconosciuta, la diagnosi della forma U-HAE si basa esclusivamente sulla sintomatologia clinica, il paziente deve presentare i sintomi sopra indicati, almeno un altro membro della famiglia deve presentare gli stessi segni ed è necessario escludere la presenza di una condizione cronica e familiare di orticaria. Inoltre si deve accertare la normale presenza diC1-INH nel plasma e l'assenza di mutazioni nel gene codificante per il fattore XII.

La forma  FXII-HAE viene invece identificata attraverso test genetici che evidenziano la mutazione del gene codificante per il fattore  di Hageman.

Per quanto riguarda la terapia di queste due ultime forme di angioedema è necessario tener presente che i pazienti non rispondono né ai corticosteroidi né agli antistaminici.

Sono in corso diversi studi  per valutare efficacia e sicurezza di nuove opzioni terapeutiche con gli agenti C1-INH, icatibant (antagonista efficace e specifico dei recettori B2 della bradichinina), ecallantide (polipeptide che inibisce in modo selettivo la callicreina) , progesterone, danazolo e acido tranexamico. Tuttavia ad oggi  non esistono dati certi a riguardo.